ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
特集 ニューロパチー
文献概要
Ⅰ．ヒト糖尿病性ニューロパチーの疫学の進歩
2007年の厚生労働省の全国調査によると，わが国で糖尿病が疑われる人は現在890万人，糖尿病の可能性が否定できない人は約1,320万人とされ，あわせて約2,210万人にのぼる。この数は成人の5人に1人の割合であり，糖尿病がもたらす合併症が日常臨床ではもちろんのこと，医療経済学的にも深刻な問題となっている。なかでもニューロパチー（本稿では糖尿病性多発神経障害を統一してこの言葉で用いる。なお，糖尿病性神経症や神経炎という用語は通常用いられない）は，合併症の中で最も頻度の高い合併症であり，下肢の痛み，しびれなどの症状，自律神経障害，足壊疽などの重篤な症候を示す。糖尿病患者のQOL（quality of life）を著しく減退させ，寿命を短くする合併症である。その重要性にもかかわらず，ニューロパチーの認知度は網膜症，腎症，大血管障害に比べ低く，患者へのより積極的な啓蒙が必要とされている。
1型糖尿病での合併症進展に対する血糖コントロールの影響をみた米国のDiabetes Control and Complications Trials（DCCT）試験では，強化インスリン療法による厳格な血糖コントロールで，通常療法のHbAlc9％におけるニューロパチーの発症率13％に比べ，強化療法のHbAlc7％での発症率は5％となり，発症者数を約60％減少させることができたとしている。さらに顕著なことは，試験終了後の8年間観察で新規ニューロパチー発症率がさらに抑制されたことから，厳格な血糖コントロールの効果が，その終了後も持続する，いわゆる「遺産効果（legacy effect）」あるいは「糖記憶（glucose memory）」として残されることが示され，改めて血糖コントロールの合併症発症に対する重要性が確認されている（Fig.1)1）。血糖コントロールのニューロパチーへの影響は2型糖尿病においても同様で，わが国でのKumamoto studyにおいて強化インスリン療法が神経伝導速度低下や振動覚閾値の改善効果を示すことが証明された2）。一方，英国でのUK Prospective Diabetes Study（UKPDS）では，10年間の経過観察でHbA1c0.9％の低下では網膜症，腎症の減少をみたものの，ニューロパチー，大血管障害への影響はみられなかったとしている3）。ニューロパチー進展の危険因子として，Tesfayeらは，1型糖尿病患者を平均7.5年にわたって経過観察し，糖尿病罹病期間，HbA1c，高血圧，脂質異常（高中性脂肪血症，高リポプロテイン血症），喫煙，高BMI，ミクロアルブミン尿，高von Willebrand因子血症を挙げている4）。このようなデータからみて，高血糖の持続がニューロパチーの発症，進展の中心となっており，その促進因子として，血管障害を伴う病態の意義が示唆される。
2007年の厚生労働省の全国調査によると，わが国で糖尿病が疑われる人は現在890万人，糖尿病の可能性が否定できない人は約1,320万人とされ，あわせて約2,210万人にのぼる。この数は成人の5人に1人の割合であり，糖尿病がもたらす合併症が日常臨床ではもちろんのこと，医療経済学的にも深刻な問題となっている。なかでもニューロパチー（本稿では糖尿病性多発神経障害を統一してこの言葉で用いる。なお，糖尿病性神経症や神経炎という用語は通常用いられない）は，合併症の中で最も頻度の高い合併症であり，下肢の痛み，しびれなどの症状，自律神経障害，足壊疽などの重篤な症候を示す。糖尿病患者のQOL（quality of life）を著しく減退させ，寿命を短くする合併症である。その重要性にもかかわらず，ニューロパチーの認知度は網膜症，腎症，大血管障害に比べ低く，患者へのより積極的な啓蒙が必要とされている。
1型糖尿病での合併症進展に対する血糖コントロールの影響をみた米国のDiabetes Control and Complications Trials（DCCT）試験では，強化インスリン療法による厳格な血糖コントロールで，通常療法のHbAlc9％におけるニューロパチーの発症率13％に比べ，強化療法のHbAlc7％での発症率は5％となり，発症者数を約60％減少させることができたとしている。さらに顕著なことは，試験終了後の8年間観察で新規ニューロパチー発症率がさらに抑制されたことから，厳格な血糖コントロールの効果が，その終了後も持続する，いわゆる「遺産効果（legacy effect）」あるいは「糖記憶（glucose memory）」として残されることが示され，改めて血糖コントロールの合併症発症に対する重要性が確認されている（Fig.1)1）。血糖コントロールのニューロパチーへの影響は2型糖尿病においても同様で，わが国でのKumamoto studyにおいて強化インスリン療法が神経伝導速度低下や振動覚閾値の改善効果を示すことが証明された2）。一方，英国でのUK Prospective Diabetes Study（UKPDS）では，10年間の経過観察でHbA1c0.9％の低下では網膜症，腎症の減少をみたものの，ニューロパチー，大血管障害への影響はみられなかったとしている3）。ニューロパチー進展の危険因子として，Tesfayeらは，1型糖尿病患者を平均7.5年にわたって経過観察し，糖尿病罹病期間，HbA1c，高血圧，脂質異常（高中性脂肪血症，高リポプロテイン血症），喫煙，高BMI，ミクロアルブミン尿，高von Willebrand因子血症を挙げている4）。このようなデータからみて，高血糖の持続がニューロパチーの発症，進展の中心となっており，その促進因子として，血管障害を伴う病態の意義が示唆される。
参考文献
1) Martin CL, Albers J, Herman WH, Cleary P, Waberski B, et al: Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care 29: 340-344, 2006
2) Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, et al: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 28: 103-117, 1995
3) UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33). Lancet 352: 837-853, 1998
4) Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, et al: Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 352: 341-350, 2005
5) Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, Brown MB, Canal N, et al: A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care 17: 1281-1289, 1994
6) Bril V, Perkins BA: Validation of the Toronto Clinical Scoring System for diabetic polyneuropathy. Diabetes Care 25: 2048-2052, 2002
7) Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, et al: Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 33: 2285-2293, 2010
8) 糖尿病性神経障害を考える会. 簡易診断基準をもとにした糖尿病性多発神経障害の病期分類の公表にあたって. Peripheral Nerve 21: 372-373, 2010
9) Dyck PJ, Karnes JL, Daube J, O'Brien P, Service FJ: Clinical and neuropathological criteria for the diagnosis and staging of diabetic polyneuropathy. Brain 108:861-880, 1985
10) Dyck PJ, Karnes JL, O'Brien PC, Litchy WJ, Low PA, et al: The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 42: 1164-1170, 1992
11) Dyck PJ, Norell JE, Tritschler H, Schuette K, Samigullin R, et al: Challenges in design of multicenter trials: end points assessed longitudinally for change and monotonicity. Diabetes Care 30: 2619-2625, 2007
12) Papanas N, Ziegler D: New diagnostic tool for diabetic distal symmetric polyneuropathy. J Diabetes Compl 25: 44-51, 2011
13) Polydefkis M, Hauer P, Sheth S, Sirdofsky M, Griffin JW, et al: The time course of epidermal nerve fibre regeneration: studies in normal controls and in people with diabetes, with and without neuropathy. Brain 127: 1606-1615, 2004
14) Sumner CJ, Sheth S, Griffin JW, Cornblath DR, Polydefkis M: The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology 60: 108-111, 2003
15) Smith AG, Russell J, Feldman EL, Goldstein J, Peltier A, et al: Lifestyle intervention for pre-diabetic neuropathy. Diabetes Care 29: 1294-1299, 2006
16) Malik RA, Kallinikos P, Abbott CA, van Schie CH, Morgan P, et al: Corneal confocal microscopy: a non-invasive surrogate of nerve fibre damage and repair in diabetic patients. Diabetologia 46: 683-688, 2003
17) Mehra S, Tavakoli M, Kallinikos PA, Efron N, Boulton AJ, et al: Corneal confocal microscopy detects early nerve regeneration after pancreas transplantation in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 30: 2608-2612, 2007
18) Obrosova IG, Ilnytska O, Lyzogubov VV, Pavlov IA, Mashtalir N, et al: High-fat diet induced neuropathy of pre-diabetes and obesity: effects of "healthy" diet and aldose reductase inhibition. Diabetes 56: 2598-2608, 2007
19) Greene DA, Sima AA, Stevens MJ, Feldman EL, Lattimer SA: Complications: neuropathy, pathogenetic considerations. Diabetes Care 15: 1902-1925, 1992
20) Yagihashi S, Yamagishi SI, Wada R, Baba M, Hohman TC, et al: Neuropathy in diabetic mice overexpressing human aldose reductase and effects of aldose reductase inhibitor. Brain 124: 2448-2458, 2001
-terminal kinase activation, depletion of reduced glutathione, increased superoxide accumulation, and DNA damage. Diabetes 55: 1946-1953, 2006
22) Hwang YC, Shaw S, Kaneko M, Redd H, Marrero MB, et al: Aldose reductase pathway mediates JAK-STAT signaling: a novel axis in myocardial ischemic injury. FASEB J 19: 795-797, 2005
23) Yagihashi S, Mizukami H, Ogasawara S, Yamagishi S, Nukada H, et al: The role of the polyol pathway in acute kidney injury caused by hindlimb ischaemia in mice. J Pathol 220: 530-541, 2010
24) Baba M, Nukada H, McMorran D, Takahashi K, Wada R, et al: Prolonged ischemic conduction failure after reperfusion in diabetic nerve. Muscle Nerve 33: 350-355, 2006
25) Sugimoto K, Yasujima M, Yagihashi S: Role of advanced glycation end products in diabetic neuropathy. Curr Pharm Des 14: 953-961, 2008
26) Wada R, Yagihashi S: Role of advanced glycation end products and their receptors in development of diabetic neuropathy. Ann N Y Acad Sci 1043: 598-604, 2005
27) Bierhaus A, Haslbeck KM, Humpert PM, Liliensiek B, Dehmer T, et al: Loss of pain perception in diabetes is dependent on a receptor of the immunoglobulin superfamily. J Clin Invest 114: 1741-1751, 2004
28) Nishizawa Y, Wada R, Baba M, Hanyu-Itabashi C, Takeuchi M, et al: Neuropathy induced by exogenously administered advanced glycation end-products. J Diabetes Invest 1: 40-49, 2010
29) Haupt E, Ledermann H, Kopcke W: Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther 43: 71-77, 2005
30) Cameron NE, Cotter MA, Maxfield EK: Anti-oxidant treatment prevents the development of peripheral nerve dysfunction in streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 36: 299-304, 1993
31) Huang TJ, Price SA, Chilton L, Calcutt NA, Tomlinson DR, et al: Insulin prevents depolarization of the mitochondrial inner membrane in sensory neurons of type 1 diabetic rats in the presence of sustained hyperglycemia. Diabetes 52: 2129-2136, 2003
32) Leinninger GM, Edwards JL, Lipshaw MJ, Feldman EL: Mechanisms of disease: mitochondria as new therapeutic targets in diabetic neuropathy. Nat Clin Pract Neurol 2: 620-628, 2006
33) Obrosova IG, Li F, Abatan OI, Forsell MA, Komjati K, et al. Role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in diabetic neuropathy. Diabetes 53: 711-720, 2004
34) Towns R, Pietropaolo M, Wiley JW: Stimulation of autophagy by autoantibody-mediated activation of death receptor cascades. Autophagy 4: 715-716, 2008
35) Younger DS, Rosoklija G, Hays AP, Trojaborg W, Latov N: Diabetic peripheral neuropathy: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of sural nerve biopsies. Muscle Nerve 19: 722-727, 1996
36) Pop-Busui R, Marinescu V, Van Huysen C, Li F, Sullivan K, et al: Dissection of metabolic, vascular, and nerve conduction interrelationships in experimental diabetic neuropathy by cyclooxygenase inhibition and acetyl-L-carnitine administration. Diabetes 51: 2619-2628, 2002.
37) Yamagishi S, Ogasawara S, Mizukami H, Yajima N, Wada R, et al. Correction of protein kinase C activity and macrophage migration in peripheral nerve by pioglitazone, peroxisome proliferator activated-gamma-ligand, in insulin-deficient diabetic rats. J Neurochem 104: 491-499, 2008
38) Kato N, Nemoto K, Nakanishi K, Morishita R, Kaneda Y, et al: Nonviral gene transfer of human hepatocyte growth factor improves streptozotocin-induced diabetic neuropathy in rats. Diabetes 54:846-854, 2005
39) Pawson EJ, Duran-Jimenez B, Surosky R, Brooke HE, Spratt SK, et al: Engineered zinc finger protein-mediated VEGF-a activation restores deficient VEGF-a in sensory neurons in experimental diabetes. Diabetes 59: 509-518, 2010
40) Naruse K, Hamada Y, Nakashima E, Kato K, Mizubayashi R, et al: Therapeutic neovascularization using cord blood-derived endothelial progenitor cells for diabetic neuropathy. Diabetes 54: 1823-1828, 2005
41) Jeong JO, Kim MO, Kim H, Lee MY, Kim SW, et al: Dual angiogenic and neurotrophic effects of bone marrow-derived endothelial progenitor cells on diabetic neuropathy. Circulation 119: 699-708, 2009
42) Yagihashi S, Mizukami H, Yamagishi SI, Ogasawara S, Sugimoto K, et al: Increased nerve fiber regeneration and neurotrophic support in long-term diabetic STZ-rats transplanted with adipose-tissue-derived mesenchymal stem cells. J Periph Nerve Syst 14(Suppl): 159, 2009
43) Terashima T, Kojima H, Fujimiya M, Matsumura K, Oi J, et al: The fusion of bone-marrow-derived proinsulin-expressing cells with nerve cells underlies diabetic neuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 12525-12530, 2005
44) Busik JV, Tikhonenko M, Bhatwadekar A, Opreanu M, Yakubova N, et al: Diabetic retinopathy is associated with bone marrow neuropathy and a depressed peripheral clock. J Exp Med 206: 2897-2906, 2009
45) Tesfaye S, Tandan R, Bastyr EJ 3rd, Kles KA, Skljarevski V,et al: Factors that impact symptomatic diabetic peripheral neuropathy in placebo-administered patients from two 1-year clinical trials. Diabetes Care 30: 2626-2632, 2007
46) Satoh J, Yagihashi S, Baba M, Suzuki M, Arakawa A, et al: Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: a 14 week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabet Med 28: 109-116, 2011
掲載誌情報
