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増大特集 痛みの神経学―末梢神経から脳まで
文献概要
はじめに
神経障害性疼痛は，神経系の損傷や機能不全により発症する難治性疼痛で，触覚刺激で激烈な痛みを誘発するアロディニア（allodynia；異痛症）や疼痛過敏，自発痛が特徴的である。モデル動物では，一次求心性感覚ニューロンすなわち後根神経節ニューロンを含む末梢神経をさまざまな方法で傷害することによりアロディニアを引き起こす。このとき，末梢神経損傷後に，一次感覚ニューロンとともに，脊髄後角二次ニューロンでは，さまざまな遺伝子発現や蛋白質修飾が起こり，痛み情報伝達や神経回路に可塑的な変化が生じる。
例えば，脊髄後角ニューロンの興奮を担う興奮性アミノ酸受容体のNMDA受容体は，Srcファミリーチロシンキナーゼ（SrcやFyn)1,2)，プロテインキナーゼA（PKA）やプロテインキナーゼC（PKC)3)によってリン酸化修飾を受け，受容体機能やシナプス肥厚部での分布などに変化が起こり，末梢からの入力に対する脊髄後角ニューロンの感受性増加に重要な役割を果たす。さらに，末梢神経障害後10日目には，脊髄後角ニューロンでナトリウムチャネルNav 1.3の発現が新たに誘導され，皮膚へのブラシ刺激でさえもニューロンに過活動を引き起こすという現象がみられる4)。
一方，GABAについては，その合成酵素であるGADやGABAニューロンそのものが，神経損傷後に減少し，脊髄ニューロンの活動性が亢進することも報告されている5,6)。また，オピオイドペプチドであるダイノルフィンAが神経損傷後に脊髄後角ニューロンに発現誘導され，一次求心性線維中枢端のブラジキニン受容体を活性化してCGRP（calcitonin gene-related peptide）を放出し，アロディニアに関与していることも報告されている7,8)。さらに，脊髄後角二次ニューロンにおいて，神経損傷後にクロライドイオンの汲み出しポンプであるK+-Cl- cotransporter 2（KCC2）の細胞膜上での発現が急速に低下し，陰イオンに対する逆転電位（Eanion）が脱分極側へシフトすることが報告され，神経障害性疼痛との密接な関連が示唆された9)。
このように神経損傷後に引き起こされる脊髄後角二次ニューロンの変化はさまざまであるが，最近，筆者らの発見が契機となり，脊髄活性化グリアと神経障害性疼痛の関係が注目を浴びている。特に，脳脊髄では免疫に関与しているとされるミクログリアと神経障害性疼痛との関係は非常に重要であることが多くの研究により明らかとなってきた。また，脊髄では末梢神経損傷後にアストロサイトも活性化され，神経障害性疼痛との関連が示唆されている。そこで本稿では，ミクログリアおよびアストロサイトと神経障害性疼痛発症の関係について述べる。
神経障害性疼痛は，神経系の損傷や機能不全により発症する難治性疼痛で，触覚刺激で激烈な痛みを誘発するアロディニア（allodynia；異痛症）や疼痛過敏，自発痛が特徴的である。モデル動物では，一次求心性感覚ニューロンすなわち後根神経節ニューロンを含む末梢神経をさまざまな方法で傷害することによりアロディニアを引き起こす。このとき，末梢神経損傷後に，一次感覚ニューロンとともに，脊髄後角二次ニューロンでは，さまざまな遺伝子発現や蛋白質修飾が起こり，痛み情報伝達や神経回路に可塑的な変化が生じる。
例えば，脊髄後角ニューロンの興奮を担う興奮性アミノ酸受容体のNMDA受容体は，Srcファミリーチロシンキナーゼ（SrcやFyn)1,2)，プロテインキナーゼA（PKA）やプロテインキナーゼC（PKC)3)によってリン酸化修飾を受け，受容体機能やシナプス肥厚部での分布などに変化が起こり，末梢からの入力に対する脊髄後角ニューロンの感受性増加に重要な役割を果たす。さらに，末梢神経障害後10日目には，脊髄後角ニューロンでナトリウムチャネルNav 1.3の発現が新たに誘導され，皮膚へのブラシ刺激でさえもニューロンに過活動を引き起こすという現象がみられる4)。
一方，GABAについては，その合成酵素であるGADやGABAニューロンそのものが，神経損傷後に減少し，脊髄ニューロンの活動性が亢進することも報告されている5,6)。また，オピオイドペプチドであるダイノルフィンAが神経損傷後に脊髄後角ニューロンに発現誘導され，一次求心性線維中枢端のブラジキニン受容体を活性化してCGRP（calcitonin gene-related peptide）を放出し，アロディニアに関与していることも報告されている7,8)。さらに，脊髄後角二次ニューロンにおいて，神経損傷後にクロライドイオンの汲み出しポンプであるK+-Cl- cotransporter 2（KCC2）の細胞膜上での発現が急速に低下し，陰イオンに対する逆転電位（Eanion）が脱分極側へシフトすることが報告され，神経障害性疼痛との密接な関連が示唆された9)。
このように神経損傷後に引き起こされる脊髄後角二次ニューロンの変化はさまざまであるが，最近，筆者らの発見が契機となり，脊髄活性化グリアと神経障害性疼痛の関係が注目を浴びている。特に，脳脊髄では免疫に関与しているとされるミクログリアと神経障害性疼痛との関係は非常に重要であることが多くの研究により明らかとなってきた。また，脊髄では末梢神経損傷後にアストロサイトも活性化され，神経障害性疼痛との関連が示唆されている。そこで本稿では，ミクログリアおよびアストロサイトと神経障害性疼痛発症の関係について述べる。
参考文献
1) Liu XJ, Gingrich JR, Vargas-Caballero M, Dong YN, Sengar A, et al: Treatment of inflammatory and neuropathic pain by uncoupling Src from the NMDA receptor complex. Nat Med 14: 1325-1332, 2008
2) Abe T, Matsumura S, Katano T, Mabuchi T, Takagi K, et al: Fyn kinase-mediated phosphorylation of NMDA receptor NR2B subunit at Tyr1472 is essential for maintenance of neuropathic pain. Eur J Neurosci 22: 1445-1454, 2005
3) Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, et al: Ionotropic and metabotropic receptors, protein kinase A, protein kinase C, and Src contribute to C-fiber-induced ERK activation and cAMP response element-binding protein phosphorylation in dorsal horn neurons, leading to central sensitization. J Neurosci 24: 8310-8321, 2004
4) Hains BC, Saab CY, Klein JP, Craner MJ, Waxman SG: Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury. J Neurosci 24: 4832-4839, 2004
5) Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, et al: Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn of the spinal cord. J Neurosci 22: 6724-6731, 2002
6) Scholz J, Broom DC, Youn DH, Mills CD, Kohno T, et al: Blocking caspase activity prevents transsynaptic neuronal apoptosis and the loss of inhibition in lamina II of the dorsal horn after peripheral nerve injury. J Neurosci 25: 7317-7323, 2005
7) Wang Z, Gardell LR, Ossipov MH, Vanderah TW, Brennan MB, et al: Pronociceptive actions of dynorphin maintain chronic neuropathic pain. J Neurosci 21: 1779-1786, 2001
8) Lai J, Luo MC, Chen Q, Ma S, Gardell LR, et al: Dynorphin A activates bradykinin receptors to maintain neuropathic pain. Nat Neurosci 9: 1534-1540, 2006
9) Coull JA, Boudreau D, Bachand K, Prescott SA, Nault F, et al: Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain. Nature 424: 938-942, 2003
10) Kreutzberg GW: Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci 19: 312-318, 1996
11) Davalos D, Grutzendler J, Yang G, Kim JV, Zuo Y, et al: ATP mediates rapid microglial response to local brain injury in vivo. Nat Neurosci 8: 752-758, 2005
12) Nimmerjahn A, Kirchhoff F, Helmchen F: Resting microglial cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo. Science 308: 1314-1318, 2005
13) Tsuda M, Inoue K, Salter MW: Neuropathic pain and spinal microglia: a big problem from molecules in "small" glia. Trends Neurosci 28: 101-107, 2005
14) Tsuda M, Ueno H, Kataoka A, Tozaki-Saitoh H, Inoue K: Activation of dorsal horn microglia contributes to diabetes-induced tactile allodynia via extracellular signal-regulated protein kinase signaling. Glia 56: 378-386, 2008
15) Honore P, Rogers SD, Schwei MJ, Salak-Johnson JL, Luger NM, et al: Murine models of inflammatory, neuropathic and cancer pain each generates a unique set of neurochemical changes in the spinal cord and sensory neurons. Neuroscience 98: 585-598, 2000
16) Coyle DE: Partial peripheral nerve injury leads to activation of astroglia and microglia which parallels the development of allodynic behavior. Glia 23: 75-83, 1998
17) Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA: The CNS role of Toll-like receptor 4 in innate neuroimmunity and painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5856-5861, 2005
18) Sweitzer SM, White KA, Dutta C, DeLeo JA: The differential role of spinal MHC class II and cellular adhesion molecules in peripheral inflammatory versus neuropathic pain in rodents. J Neuroimmunol 125: 82-93, 2002
19) Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, et al: P2X4 receptors induced in spinal microglia gate tactile allodynia after nerve injury. Nature 424: 778-783, 2003
receptors in spinal microglia are required for neuropathic pain after peripheral nerve injury. J Neurosci 28: 4949-4956, 2008
receptor upregulation in activated microglia is a gateway of p38 signaling and neuropathic pain. J Neurosci 28: 2892-2902, 2008
22) Tsuda M, Masuda T, Kitano J, Shimoyama H, Tozaki-Saitoh H, et al: IFN-gamma receptor signaling mediates spinal microglia activation driving neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 8032-8037, 2009
23) Burnstock G: Purinergic signalling and disorders of the central nervous system. Nat Rev Drug Discov 7: 575-590, 2008
24) Khakh BS, North RA: P2X receptors as cell-surface ATP sensors in health and disease. Nature 442: 527-532, 2006
25) Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, et al: International Union of Pharmacology LVIII: Update on the P2Y G protein-coupled nucleotide receptors: from molecular mechanisms and pathophysiology to therapy. Pharmacol Rev 58: 281-341, 2006
26) Burnstock G: Pathophysiology and therapeutic potential of purinergic signaling. Pharmacol Rev 58: 58-86, 2006
27) Jarvis MF, Khakh BS: ATP-gated P2X cation-channels. Neuropharmacology 56: 208-215, 2009
28) Kawate T, Michel JC, Birdsong WT, Gouaux E: Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state. Nature 460: 592-598, 2009
29) Khakh BS, Burnstock G, Kennedy C, King BF, North RA, et al: International Union of Pharmacology XXIV: Current status of the nomenclature and properties of P2X receptors and their subunits. Pharmacol Rev 53: 107-118, 2001
30) Surprenant A, Rassendren F, Kawashima E, North RA, Buell G: The cytolytic P2Z receptor for extracellular ATP identified as a P2X receptor (P2X7). Science 272: 735-738, 1996
31) Khakh BS, Bao XR, Labarca C, Lester HA: Neuronal P2X transmitter-gated cation channels change their ion selectivity in seconds. Nat Neurosci 2: 322-330, 1999
32) Shinozaki Y, Sumitomo K, Tsuda M, Koizumi S, Inoue K, et al: Direct observation of ATP-induced conformational changes in single P2X4 receptors. PLoS Biol 7: e103, 2009
33) Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, et al: BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature 438: 1017-1021, 2005
34) Trang T, Beggs S, Wan X, Salter MW: P2X4-receptor-mediated synthesis and release of brain-derived neurotrophic factor in microglia is dependent on calcium and p38-mitogen-activated protein kinase activation. J Neurosci 29: 3518-3528, 2009
35) Nasu-Tada K, Koizumi S, Tsuda M, Kunifusa E, Inoue K: Possible involvement of increase in spinal fibronectin following peripheral nerve injury in upregulation of microglial P2X(4), a key molecule for mechanical allodynia. Glia 53: 769-775, 2006
36) Tsuda M, Toyomitsu E, Komatsu T, Masuda T, Kunifusa E, et al: Fibronectin/integrin system is involved in P2X(4) receptor upregulation in the spinal cord and neuropathic pain after nerve injury. Glia 56: 579-585, 2008
37) Tsuda M, Tozaki-Saitoh H, Masuda T, Toyomitsu E, Tezuka T, et al: Lyn tyrosine kinase is required for P2X(4) receptor upregulation and neuropathic pain after peripheral nerve injury. Glia 56: 50-58, 2008
38) de Jong EK, Dijkstra IM, Hensens M, Brouwer N, van Amerongen M, et al: Vesicle-mediated transport and release of CCL21 in endangered neurons: a possible explanation for microglia activation remote from a primary lesion. J Neurosci 25: 7548-7557, 2005
39) Biber K, Vinet J, Boddeke HW: Neuron-microglia signaling: chemokines as versatile messengers. J Neuroimmunol 198: 69-74, 2008
40) Biber K, Tsuda M, Tozaki-Saitoh H, Tsukamoto K, Toyomitsu E, et al: Neuronal CCL21 up-regulates microglia P2X4 expression and initiates neuropathic pain development. EMBO J 30: 1864-1873, 2011
41) Qureshi OS, Paramasivam A, Yu JC, Murrell-Lagnado RD: Regulation of P2X4 receptors by lysosomal targeting, glycan protection and exocytosis. J Cell Sci 120: 3838-3849, 2007
42) Toyomitsu E, Tsuda M, Yamashita T, Tozaki-Saitoh H, Tanaka Y, et al: CCL2 promotes P2X4 receptor trafficking to the cell surface of microglia. Purinergic Signal 8: 301-310, 2012
43) Ji RR, Kawasaki Y, Zhuang ZY, Wen YR, Decosterd I: Possible role of spinal astrocytes in maintaining chronic pain sensitization: review of current evidence with focus on bFGF/JNK pathway. Neuron Glia Biol 2: 259-269, 2006
44) Hald A: Spinal astrogliosis in pain models: cause and effects. Cell Mol Neurobiol 29: 609-619, 2009
45) Tsuda M, Kohro Y, Yano T, Tsujikawa T, Kitano J, et al: JAK-STAT3 pathway regulates spinal astrocyte proliferation and neuropathic pain maintenance in rats. Brain 134: 1127-1139, 2011
46) Dominguez E, Rivat C, Pommier B, Mauborgne A, Pohl M: JAK/STAT3 pathway is activated in spinal cord microglia after peripheral nerve injury and contributes to neuropathic pain development in rat. J Neurochem 107: 50-60, 2008
47) Lee N, Neitzel KL, Devlin BK, MacLennan AJ: STAT3 phosphorylation in injured axons before sensory and motor neuron nuclei: potential role for STAT3 as a retrograde signaling transcription factor. J Comp Neurol 474: 535-545, 2004
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