ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
総説
遺伝性パーキンソン病におけるミトコンドリアオートファジー（マイトファジー）の役割
著者： 松田憲之1 田中啓二1 小松雅明2
所属機関： 1東京都医学総合研究所蛋白質代謝研究室 2東京都医学総合研究所蛋白質リサイクルシステムの異常と疾病プロジェクト
ページ範囲：P.279 - P.285
文献概要
はじめに
細胞内の代表的な大規模分解経路として，ユビキチン・プロテアソーム経路（ubiquitin-proteasome system：UPS）とオートファジー（autophagy）経路が知られている。前者はユビキチンによって標識された蛋白質をプロテアソームによって分解するものであり，基本的に選択的な分解経路である。一方で後者はバルクオートファジーという言葉に代表されるように，どちらかというと非選択的な分解経路であると思われてきた。しかしながら，近年は選択的なオートファジー経路（selective autophagy）の研究が進んで，その役割が非常に注目されてきている1)。選択的オートファジーとして，例えば酵母のアミノペプチターゼI（Ape1）とαマンノシダーゼ（Ams1）を液胞に移行するcytosol to vacuole targetting（CVT）経路，ペルオキシソームを選択的に分解するペキソファジー，細胞内に侵入した細菌を分解するゼノファジー，そしてミトコンドリアを選択的に分解するマイトファジーなどが知られている。オートファジーが生体内のあらゆる局面で必須の役割を担っていることは今更述べるまでもないが，最近，脳神経系におけるオートファジー，特にマイトファジーの役割が注目されつつある。そこで，本総説では最近急激に研究が進展している“パーキンソン病とマイトファジーの関係”について紹介していきたい。
細胞内の代表的な大規模分解経路として，ユビキチン・プロテアソーム経路（ubiquitin-proteasome system：UPS）とオートファジー（autophagy）経路が知られている。前者はユビキチンによって標識された蛋白質をプロテアソームによって分解するものであり，基本的に選択的な分解経路である。一方で後者はバルクオートファジーという言葉に代表されるように，どちらかというと非選択的な分解経路であると思われてきた。しかしながら，近年は選択的なオートファジー経路（selective autophagy）の研究が進んで，その役割が非常に注目されてきている1)。選択的オートファジーとして，例えば酵母のアミノペプチターゼI（Ape1）とαマンノシダーゼ（Ams1）を液胞に移行するcytosol to vacuole targetting（CVT）経路，ペルオキシソームを選択的に分解するペキソファジー，細胞内に侵入した細菌を分解するゼノファジー，そしてミトコンドリアを選択的に分解するマイトファジーなどが知られている。オートファジーが生体内のあらゆる局面で必須の役割を担っていることは今更述べるまでもないが，最近，脳神経系におけるオートファジー，特にマイトファジーの役割が注目されつつある。そこで，本総説では最近急激に研究が進展している“パーキンソン病とマイトファジーの関係”について紹介していきたい。
参考文献
1) Komatsu M, Ichimura Y: Selective autophagy regulates various cellular functions. Genes Cells 15 923-933, 2010
2) 葛原茂樹編: パーキンソン病―基礎・臨床研究のアップデート―. 日本臨牀67: 4(増), 2009
3) Clark IE, Dodson MW, Jiang C, Cao JH, Huh JR, et al: Drosophila pink1 is required for mitochondrial function and interacts genetically with parkin. Nature 441: 1162-1166, 2006
4) Park J, Lee SB, Lee S, Kim Y, Song S, et al: Mitochondrial dysfunction in Drosophila PINK1 mutants is complemented by parkin. Nature 441: 1157-1161, 2006
5) Yang Y, Gehrke S, Imai Y, Huang Z, Ouyang Y, et al: Mitochondrial pathology and muscle and dopaminergic neuron degeneration caused by inactivation of Drosophila Pink1 is rescued by Parkin. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 10793-10798, 2006
6) 石原直忠: ミトコンドリアのダイナミクス―その生理的意義とメカニズム. 医学のあゆみ232: 659-664, 2010
7) Poole AC, Thomas RE, Andrews LA, McBride HM, Whitworth AJ, et al: The PINK1/Parkin pathway regulates mitochondrial morphology. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 1638-1643, 2008
8) Yang Y, Ouyang Y, Yang L, Beal MF, McQuibban A, et al: Pink1 regulates mitochondrial dynamics through interaction with the fission/fusion machinery. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 7070-7075, 2008
9) Deng H, Dodson MW, Huang H, Guo M: The Parkinson's disease genes pink1 and parkin promote mitochondrial fission and/or inhibit fusion in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 14503-14508, 2008
10) Tanaka A, Cleland MM, Xu S, Narendra DP, Suen DF, et al: Proteasome and p97 mediate mitophagy and degradation of mitofusins induced by Parkin. J Cell Biol 191: 1367-1380, 2010
11) Narendra D, Tanaka A, Suen DF, Youle RJ: Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy. J Cell Biol 183: 795-803, 2008
12) Geisler S, Holmstrom KM, Skujat D, Fiesel FC, Rothfuss OC, et al: PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1．Nat Cell Biol 12: 119-131, 2010
13) Matsuda N, Sato S, Shiba K, Okatsu K, Saisho K, et al: PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy. J Cell Biol 189: 211-221, 2010
14) Narendra DP, Jin SM, Tanaka A, Suen DF, Gautier CA, et al: PINK1 Is Selectively Stabilized on Impaired Mitochondria to Activate Parkin. PLoS Biol 8: e1000298, 2010
15) Vives-Bauza C, Zhou C, Huang Y, Cui M, de Vries RL, et al: PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 378-383, 2010
16) 松田憲之, 尾勝 圭, 田中啓二: PINK1とParkinは協調して「膜電位を失ったミトコンドリアの品質管理」を担っている. 実験医学28: 2261-2265, 2010
17) 田中 敦, Youle RJ: ミトコンドリアの品質維持とパーキンソン病. 細胞工学29: 431-437, 2010
18) Yoshii SR, Kishi C, Ishihara N, Mizushima N: Parkin mediates proteasome-dependent protein degradation and rupture of the outer mitochondrial membrane. J Biol Chem 286: 19630-19640, 2011
19) Chan NC, Salazar AM, Pham AH, Sweredoski MJ, Kolawa NJ, et al: Broad activation of the ubiquitin-proteasome system by Parkin is critical for mitophagy. Hum Mol Genet 20: 1726-1737, 2011
20) Narendra D, Tanaka A, Suen DF, Youle RJ: Parkin-induced mitophagy in the pathogenesis of Parkinson disease. Autophagy 5: 706-708, 2009
21) Rakovic A, Grunewald A, Seibler P, Ramirez A, Kock N, et al: Effect of endogenous mutant and wild-type PINK1 on Parkin in fibroblasts from Parkinson disease patients. Hum Mol Genet 19: 3124-3137, 2010
22) Finkel T: Signal transduction by reactive oxygen species. J Cell Biol 194: 7-15, 2011
23) Ding WX, Ni HM, Li M, Liao Y, Chen X, et al: Nix is critical to two distinct phases of mitophagy, reactive oxygen species-mediated autophagy induction and Parkin-ubiquitin-p62-mediated mitochondrial priming. J Biol Chem 285: 27879-27890, 2010
24) Li J, Gao X, Qian M, Eaton JW: Mitochondrial metabolism underlies hyperoxic cell damage. Free Radic Biol Med 36: 1460-1470, 2004
25) Saini N, Schaffner W: Zinc supplement greatly improves the condition of parkin mutant Drosophila. Biol Chem 391: 513-518, 2010
26) Wang D, Qian L, Xiong H, Liu J, Neckameyer WS, et al: Antioxidants protect PINK1-dependent dopaminergic neurons in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 13520-13525, 2006
27) Whitworth AJ, Theodore DA, Greene JC, Benes H, Wes PD, et al: Increased glutathione S-transferase activity rescues dopaminergic neuron loss in a Drosophila model of Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 8024-8029, 2005
28) Suen DF, Narendra DP, Tanaka A, Manfredi G, Youle RJ: Parkin overexpression selects against a deleterious mtDNA mutation in heteroplasmic cybrid cells. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 11835-11840, 2010
29) 岡本浩二: 選択的ミトコンドリア分解のしくみ. 医学のあゆみ232: 665-670, 2010
30) 神吉智丈: ミトコンドリアオートファジーの分子機構. 福岡医誌100: 291-297, 2009
31) Nowikovsky K, Reipert S, Devenish RJ, Schweyen RJ: Mdm38 protein depletion causes loss of mitochondrial K＋/H＋ exchange activity, osmotic swelling and mitophagy. Cell Death Differ 14: 1647-1656, 2007
32) Mendl N, Occhipinti A, Muller M, Wild P, Dikic I, et al: Mitophagy in yeast is independent of mitochondrial fission and requires the stress response gene WHI2．J Cell Sci 124: 1339-1350, 2011
33) Kanki T, Wang K, Baba M, Bartholomew CR, Lynch-Day MA, et al: A genomic screen for yeast mutants defective in selective mitochondria autophagy. Mol Biol Cell 20: 4730-4738, 2009
掲載誌情報
