ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
総説
RNA editing活性低下とTDP-43病理―孤発性ALS運動ニューロンにおける疾患特異的両分子異常の分子連関
著者： 郭伸1
所属機関： 1東京大学大学院医学系研究科神経内科学
ページ範囲：P.549 - P.556
文献概要
Ⅰ．ALSの分子病態
ALSはいうまでもなく上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの選択的かつ進行性の変性・脱落として定義される。その分子病態の異同は問題にしていない。したがって，運動ニューロンが変性脱落する原因が複数あればその数だけの分子異常を異にするALSが存在し得ることになる。ALSの10％程度は家族性に発症するが，90％以上は孤発性である。
家族性ALSを引き起こす責任遺伝子として，これまでに10種類以上の遺伝子異常［SOD1（ALS1)1)，Alsin（ALS2)2)，Senataxin（ALS4)3)，FUS/TLS（ALS6)4,5)，VAPB（ALS8)6)，ANG（ALS9)7)，TDP-43（ALS10)8-11)，FIG4（ALS11)12)，OPTN（ALS12)13)，VCP（ALS14)14)，UBQLI2（ALS15)15)など］が見出されており，家族性ALSの約半数程度にこれらの遺伝子異常がみられると推計されている。遺伝形式の多くは優性遺伝であるが，劣性，X染色体性のものもある。また，一部の孤発性ALSにも，これらの遺伝子異常が見出されているが，その割合は数％にとどまり16,17)，大多数には遺伝子異常が見出されていない。すなわち，大多数の孤発性ALSはこれらの遺伝子異常が発症原因ではないことも意味している。
ALSはいうまでもなく上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの選択的かつ進行性の変性・脱落として定義される。その分子病態の異同は問題にしていない。したがって，運動ニューロンが変性脱落する原因が複数あればその数だけの分子異常を異にするALSが存在し得ることになる。ALSの10％程度は家族性に発症するが，90％以上は孤発性である。
家族性ALSを引き起こす責任遺伝子として，これまでに10種類以上の遺伝子異常［SOD1（ALS1)1)，Alsin（ALS2)2)，Senataxin（ALS4)3)，FUS/TLS（ALS6)4,5)，VAPB（ALS8)6)，ANG（ALS9)7)，TDP-43（ALS10)8-11)，FIG4（ALS11)12)，OPTN（ALS12)13)，VCP（ALS14)14)，UBQLI2（ALS15)15)など］が見出されており，家族性ALSの約半数程度にこれらの遺伝子異常がみられると推計されている。遺伝形式の多くは優性遺伝であるが，劣性，X染色体性のものもある。また，一部の孤発性ALSにも，これらの遺伝子異常が見出されているが，その割合は数％にとどまり16,17)，大多数には遺伝子異常が見出されていない。すなわち，大多数の孤発性ALSはこれらの遺伝子異常が発症原因ではないことも意味している。
参考文献
1) Rosen, DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, et al: Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 362: 59-62, 1993
2) Hadano S, Hand CK, Osuga H, Yanagisawa Y, Otomo A, et al: A gene encoding a putative GTPase regulator is mutated in familial amyotrophic lateral sclerosis 2．Nat Genet 29: 166-173, 2001
3) Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, Blair IP, Puls I, et al: DNA/RNA Helicase Gene Mutations in a Form of Juvenile Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet 74: 1128-1135, 2004
4) Kwiatkowski TJ Jr., Bosco DA, Leclerc AL, Tamrazian E, Vanderburg CR, et al: Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 323: 1205-1208, 2009
5) Vance C, Rogelj B, Hortobágyi T, De Vos KJ, Nishimura AL, et al: Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6．Science 323: 1208-1211, 2009
6) Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, Richieri-Costa A, Middleton S, et al: A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hum Genet 75: 822-831, 2004
7) Greenway MJ, Andersen PM, Russ C, Ennis S, Cashman S, et al: ANG mutations segregate with familial and 'sporadic' amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 38: 411-413, 2006
8) Yokoseki A, Shiga A, Tan CF, Tagawa A, Kaneko H, et al: TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 63: 538-542, 2008
9) Van Deerlin VM, Leverenz JB, Bekris LM, Bird TD, Yuan W, et al: TARDBP mutations in amyotrophic lateral sclerosis with TDP-43 neuropathology: a genetic and histopathological analysis. Lancet Neurol 7: 409-416, 2008
10) Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, Spiegelman D, McConkey BJ, et al: TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 40: 572-574, 2008
11) Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, et al: TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 319: 1668-1672, 2008
12) Chow CY, Landers JE, Bergren SK, Sapp PC, Grant AE, et al: Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet 84: 85-88, 2009
13) Maruyama H, Morino H, Ito H, Izumi Y, Kato H, et al: Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Nature 465: 223-226, 2010
14) Johnson JO, Mandrioli J, Benatar M, Abramzon Y, Van Deerlin VM, et al: Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS. Neuron 68: 857-864, 2010
15) Deng HX, Chen W, Hong ST, Boycott KM, Gorrie GH, et al: Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset al: S and ALS/dementia. Nature 477: 211-215, 2011
16) Beleza-Meireles A, Al-Chalabi A: Genetic studies of amyotrophic lateral sclerosis: controversies and perspectives. Amyotroph Lateral Scler 10: 1-14, 2009
17) Schymick JC, Talbot K, Traynor BJ: Genetics of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 16(Spec No. 2): R233-R242, 2007
18) Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Ikeda K, Nonaka T, et al: TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun 351: 602-611, 2006
19) Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, et al: Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 314: 130-133, 2006
20) Hasegawa M, Arai T, Akiyama H, Nonaka T, Mori H, et al: TDP-43 is deposited in the Guam parkinsonism-dementia complex brains. Brain 130: 1386-1394, 2007
21) Neumann M, Mackenzie IR, Cairns NJ, Boyer PJ, Markesbery WR, et al: TDP-43 in the ubiquitin pathology of frontotemporal dementia with VCP gene mutations. J Neuropathol Exp Neurol 66: 152-157, 2007
22) Farrer M. J, Hulihan MM, Kachergus JM, Dächsel JC, Stoessl AJ, et al: DCTN1 mutations in Perry syndrome. Nat Genet 41: 163-165, 2009
23) Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, Neumann M, Lee VM, et al: Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol 114: 5-22, 2007
24) Kawahara Y, Ito K, Sun H, Aizawa H, Kanazawa I, et al: Glutamate receptors: RNA editing and death of motor neurons. Nature 427: 801, 2004
25) Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, et al: Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GluR2．J Neurosci 30: 11917-11925, 2010
26) Aizawa, H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Katayama T, et al: TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in motor neurons lacking the RNA editing enzyme ADAR2．Acta Neuropathol 120: 75-84, 2010
27) Gendron TF, Petrucelli L: Rodent Models of TDP-43 Proteinopathy: Investigating the Mechanisms of TDP-43-Mediated Neurodegeneration. J Mol Neurosci 45: 486-499, 2011
28) Huang C, Zhou H, Tong J, Chen H, Liu YJ, et al: FUS transgenic rats develop the phenotypes of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration. PLoS Genetics 7: e1002011, 2011
29) Kwak S, Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H: AMPA receptor-mediated neuronal death in sporadic ALS. Neuropathology 30: 182-188, 2010
30) Kwak S, Kawahara Y: Deficient RNA editing of GluR2 and neuronal death in amyotropic lateral sclerosis. J Mol Med 83: 110-120, 2005
31) Kwak S, Nishimoto Y, Yamashita T: Newly identified ADAR-mediated A-to-I editing positions as a tool for ALS research. RNA Biol 5: 193-197, 2008
32) Kwak S, Weiss JH: Calcium-permeable AMPA channels in neurodegenerative disease and ischemia. Curr Opin Neurobiol 16: 281-287, 2006
33) Hideyama T, Kwak S: When does ALS start? ADAR2-GluA2 hypothesis for the etiology of sporadic ALS. Front Mol Neurosci, 2011 ［Epub ahead of print］doi: 10.3389/fnmol. 2011.00033.
34) Takuma H, Kwak S, Yoshizawa T, Kanazawa I: Reduction of GluR2 RNA editing, a molecular change that increases calcium influx through AMPA receptors, selective in the spinal ventral gray of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 46: 806-815, 1999
35) Suzuki T, Tsuzuki K, Kameyama K, Kwak S: Recent advances in the study of AMPA receptors. Folia Pharmacol Jpn 122: 515-526, 2003
36) Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, et al: Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA. Neurosci Res 54: 11-14, 2006
37) McKee AC, Gavett BE, Stern RA, Nowinski CJ, Cantu RC, et al: TDP-43 proteinopathy and motor neuron disease in chronic traumatic encephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 69: 918-929, 2010
38) Mackenzie IR, Bigio EH, Ince PG, Geser F, Neumann M, et al: Pathological TDP-43 distinguishes sporadic amyotrophic lateral sclerosis from amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 mutations. Ann Neurol 61: 427-434, 2007
39) Tan CF, Eguchi H, Tagawa A, Onodera O, Iwasaki T, et al: TDP-43 immunoreactivity in neuronal inclusions in familial amyotrophic lateral sclerosis with or without SOD1 gene mutation. Acta Neuropathol (Berl) 113: 535-542, 2007
40) Wu LS, Cheng WC, Hou SC, Yan YT, Jiang ST, et al: TDP-43, a neuro-pathosignature factor, is essential for early mouse embryogenesis. Genesis 48: 56-62, 2010
41) Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, et al: TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases. J Biol Chem 284: 22059-22066, 2009
42) Lee EB, Lee VM, Trojanowski JQ, Neumann M: TDP-43 immunoreactivity in anoxic, ischemic and neoplastic lesions of the central nervous system. Acta Neuropathol 115: 305-311, 2008
43) Moisse K, Volkening K, Leystra-Lantz C, Welch I, Hill T, et al: Divergent patterns of cytosolic TDP-43 and neuronal progranulin expression following axotomy: implications for TDP-43 in the physiological response to neuronal injury. Brain Res 1249: 202-211, 2009
掲載誌情報
