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特集の意図

　われわれは，起きていれば自然と眠くなり，深い眠りに落ちていても自然と目が覚める。毎日繰り返している当たり前のことだが，そのリズムを脳がどのように制御しているかはまだ完全には明らかになっておらず，神経科学において重要な課題となっている。

　本特集では，特に神経伝達物質と体内時計の研究成果を取り上げて，睡眠・覚醒の制御に迫った。

はじめに

　セロトニンやノルアドレナリンといったモノアミンやアセチルコリンは，多くの動物の脳や身体で，重要な働きをしている。動物は，進化のごく初期の段階から，これらの物質をさまざまな生体機能の調節に利用してきたといえる。睡眠・覚醒の調節にも，モノアミンやアセチルコリンが重要な役割を果たすことが知られている。睡眠・覚醒は，ほとんどすべての動物が備えている基本的な生命現象であり，それが，モノアミンやアセチルコリンといった，進化的にも古い物質で調節されていることもうなずける。

　現在，睡眠調節は，古典的な神経伝達物質のみでなく，さまざまな物質とさまざまなニューロンたちによって，精巧に調節されていることが明らかになりつつある。本稿では，モノアミン・アセチルコリンの役割を中心に，睡眠・覚醒の調節機構について筆者の専門とする神経生理学的側面から概説したい。

はじめに

　あなたが寝ているときに，あなたの脳はどのような状態にあるのか，あるいは，どのような活動をしているのか？　この問いに答えることは実は難しい。この問いに答えようとすることは，すなわち睡眠の機能を明らかにしようとすることと同じである。睡眠の持つ機能が何であるか，これを理解することは，現在の神経科学の重要な課題の1つである。

　ヒトの睡眠状態の脳は時間的に一様ではなく，時々刻々と変化している。そのようなヒトの睡眠状態を客観的に示すために，およそ45年前に，脳波，眼球運動，筋電図の3つの総合指標によって睡眠段階を表すことになった¹⁾。これら3つの指標を合わせて表示するものを睡眠ポリグラフと呼ぶ。

　睡眠段階は大きくノンレム睡眠（non-rapid eye movement sleep）とレム睡眠（rapid eye movement sleep）に分類される。ヒト以外の動物を使った睡眠研究では，ノンレム睡眠は徐波睡眠と同義であるが，ヒトの睡眠の場合は同義ではない。ヒトの場合，ノンレム睡眠は，さらに4つに分けられ（睡眠段階1，2，3，4），このうち段階3と4を合わせて徐波睡眠と呼んだ。最近改訂された米国睡眠医学会の睡眠段階判定国際基準では，以前の基準での段階3と4を区別しないでN3と呼ぶが²⁾これが徐波睡眠であることには変わりがない。

　しかし，ヒトの睡眠状態は時間的に一様でないばかりでなく，脳の空間的にも一様でないことがわかってきた。睡眠段階判定国際基準設置後に，徐々にヒトに使えるさまざまな脳機能画像解析方法が確立されてきたおかげで，睡眠中の脳活動の時空間的詳細がわかるようになってきた。

　本稿ではこれらの技術を利用したヒト睡眠脳活動研究の成果について概観していく。はじめに，近年開発されたヒト脳機能画像技術を簡単に紹介する。Ⅱ，Ⅲ節で，これら技術を利用して調べられた睡眠段階による脳活動変化，および，睡眠紡錘波や急速眼球運度などの睡眠ポリグラフ上における一過性の特徴的事象が生じているときの脳活動を概観する。Ⅳ節では夢と脳活動について言及する。Ⅴ節で，睡眠と脳領域間のコネクティビティの研究をいくつか紹介し，最後に，睡眠学習固定説についての研究を紹介する。

はじめに

　睡眠の目的の1つはエネルギーの消耗を防ぎ，脳機能を回復させることである。睡眠不足になると，仕事の効率が上がらず，ケアレスミスも多くなる。またわれわれは，日常生活の中で，徹夜が続くと日々眠気が強くなることを経験する。この現象は，覚醒中に脳内に蓄積する眠気誘発物質の存在を示唆する。現在までに約30種類もの睡眠物質が同定されてきた。その中でも，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）D₂とアデノシンは内因性睡眠物質の最も有力な候補である^1-4)。

　PGD₂は，1982年に京都大学の早石　修（現，大阪バイオサイエンス研究所理事長）の研究室において，脳で産生する主要なPGがPGD₂であることが明らかになり，その中枢作用の探索の中で，PGD₂の睡眠誘発作用が発見された⁵⁾。一方，アデノシンは，1970年代にイヌの脳室内へのアデノシンの投与が睡眠を誘発することや，カフェインがアデノシン受容体の拮抗薬として覚醒作用を示すことが証明され，睡眠物質として認められるようになった。

　本稿では液性の内因性睡眠物質としてのPGD₂とアデノシンについて解説する。

はじめに

　睡眠中と覚醒中の脳活動には大きな違いがみられ，その2つの状態はいわば脳の異なる「オペレーション・モード」といえる。また，睡眠にはノンレム睡眠とレム睡眠というまったく異なる2つの状態が含まれる。これら3つのモード変換の過程にはモノアミンやアセチルコリン，GABAなどさまざまな神経調節因子が関わっている。近年，ガラニンやオレキシン，メラニン凝集ホルモン（melanin concentrating hormone：MCH）など視床下部に局在する神経ペプチドや，ウロコルチン2，下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド，血管作動性腸管ペプチドなどさまざまな神経ペプチドの関与が明らかに示唆されている。オレキシンは1998年に発見され，その2年後にはナルコレプシーへの関与が明らかにされたことから，睡眠覚醒制御に必須の因子として確立されている。本稿では視床下部の神経ペプチドによる睡眠・覚醒システムの制御メカニズムを概説する。

はじめに

　ヒトを含め，動物の行動や生理の時間的秩序は体内時計と呼ばれる内因性の振動機構により制御されており，昼夜変化や季節変動にみられる環境の周期性に同調しているだけでなく，さまざまな生体機能の最適化を図っている。特に睡眠と覚醒にみられる周期性は動物の生存に直接関係し，その破綻はヒトにおいてもさまざまな疾患の原因となっている。この稿では，睡眠覚醒リズムを制御する脳内機構について筆者らの研究成果を中心に概説する。

はじめに

　われわれの生活は社会的要因によって制限を受け，通常，目覚まし時計のアラームで睡眠から覚醒し1日の活動を始めることになる。一方で，規則正しい生活リズムが確立されている場合，アラームに起こされることなく必要な起床時刻数分前に目覚め，爽快な気分で1日が始まるということもしばしば経験する。睡眠覚醒やホルモン分泌など多くの生体機能には24時間の周期性，すなわち日内リズムがあることが知られており，生体内に存在する約24時間（サーカディアン）周期の振動機構（体内時計）によって制御される。毎日のスケジュールにおいて，予定されたイベントのタイミングに生理機能を調和させ，効率よく機能させることは体内時計機能の恩恵であろう。

　生体機能に周期性が表出されるメカニズムとして，24時間周期で変化する社会的スケジュールや自然環境変化（昼夜差における明暗，温度など）に生体が直接的に反応し，結果として24時間の周期性が生じる反応性リズムが挙げられる。環境因子に対する生体反応で生じるリズムを外因性リズム（外因要素）と呼び，体内の振動機構に支配されるリズムを内因性リズム（内因要素）と呼ぶ。実際に測定される生体機能リズムは，一概にどちらと区分できるものではなく，この2つのメカニズムがさまざまな割合で相互作用していると考えられる。

　本総説では日々の生活の中で実感する体内時計の生理機能調節機構について，リズム発振を制御する神経回路からその分子メカニズムまで言及する。

はじめに

　インプリンティングといえば，ゲノムインプリンティングを思い浮かべる読者が多いと思うが，動物行動学の分野でも古くから使われている言葉である。オーストリアの行動学者であったKonrad Lorenzは，水鳥のヒナを身近で育てることによって，インプリンティングという現象を詳細に観察し，記録した¹⁾。孵化して間もないハイイロガンのヒナは，初めて目にした動くものがLorenzであると，あたかも親鳥を追いかけるかのように，Lorenzの後をついて回るのであった。このLorenzに対する行動は，ハイイロガンが成鳥になるまでなくなることはなく，遂にはLorenzに求愛行動までみせるハイイロガンも現れた。この行動はかなり堅固な記憶に基づいており，消し去ることが困難であることから，インプリンティング（刷込み，刻印付け）行動と呼ばれる。そしてこの行動は，孵化後数日の間に初めてみる「動くもの」がLorenzであったときにだけ，Lorenzの姿を追いかけるようになるという特徴を持っていた。この場合，孵化後数日を臨界期（感受性期）という。

　つまり，インプリンティングは，幼少期の臨界期の間であれば，短時間の学習で形成される堅固な記憶である。学習・記憶のしくみの研究分野では，げっ歯類を用いたMorris水迷路試験やY字型・放射状迷路試験，餌探索試験，新奇物質探索試験，あるいは受動回避試験などが認知系の記憶，さらに恐怖条件づけ文脈学習試験などが認知系と情動系の記憶を研究するためによく用いられている。これらはしかし，成獣や少なくとも成獣に近い動物の記憶を研究するために使われている。げっ歯類で幼少期の記憶をターゲットとしたものには，嗅覚記憶があるが，これは嗅覚の発達した動物においてみられるものであり，げっ歯類に比べて知覚を嗅覚にさほど依存していないヒトに当てはまるとは限らない。このように考えてみると，霊長類を用いた大掛かりな研究以外には，幼少期の記憶のモデルとなるものは簡単には見当たらない。その中で，鳥類のみせるインプリンティングは，幼弱期の記憶学習行動のメカニズムを知るうえでのよいモデルとなっており，われわれはこのモデルを用いて研究を行っている。

はじめに

　近年，神経変性疾患の分子病態において，蛋白質のミスフォールド（折りたたみ異常）が注目されている。異常に折りたたまれた蛋白質（misfolded protein）は完全な分解・処理を免れて，細胞内外に凝集・沈着する。このようなミスフォールド蛋白質が病気の発症や進展に深く関わることが知られた疾患はprotein misfolding diseaseと称される^1-3)。

　いったん，ミスフォールド蛋白質が生じると，それが鋳型となって正常な蛋白質の折りたたみ異常が触媒される［“template assistance”モデル³⁾，Fig.1］。さらにミスフォールド蛋白質同士が重合して凝集体を形成する［“seed polymerization”モデル³⁾，Fig.1］。またミスフォールド蛋白質，あるいはその凝集体が細胞間で伝播され（cell-to-cell propagation），次第に拡がっていくことも確認されている（Fig.2）。これらの現象はちょうど異常プリオン蛋白質でみられるものと類似しているため，prion-like propagation mechanism，あるいは簡略にprion-like phenomenonとも呼ばれる^1-3)。Prion-like phenomenonは，神経変性疾患が長い潜伏期間を経て発症すること，脳の特定の部位から始まった病理変化が近接した領域，あるいは特定の機能系に沿って進展することをうまく説明する。Tableにはこれまでにprion-like phenomenonが証明されたミスフォールド蛋白質とそれに関連するprotein misfolding diseaseを列記した^1-3)。ただし，いずれのミスフォールド蛋白質も異常プリオン蛋白質と比べるとさまざまな意味で“不完全”である。特に個体間伝播が証明されていないがゆえに，これらの蛋白質に対して，プリオンと区別して“prionoids”（プリオノイド）という用語も提唱されている⁴⁾。

　ミスフォールド蛋白質の多くはアミロイド細線維（amyloid fibril）と呼ばれる微細な線維を形成するのが特徴である。アミロイド細線維を基盤とした個体間伝播に関しては全身性アミロイドーシスで先行して解析されて来た。

　本稿では全身性アミロイドーシス・モデルを参考にしながら，ミスフォールド蛋白質を介する神経変性疾患の細胞間・個体間伝播について，最近の知見を紹介する。

はじめに

　特定の神経細胞群が変性，脱落し，おかされた脳の部位によってさまざまな症状を呈する神経変性疾患は，近年の分子遺伝学の手法によって，それぞれの疾患の原因遺伝子やリスク因子が次々と同定され，その発症機構が分子レベルで議論される時代となった。しかしながらその一方，疾患ごとに異なる神経細胞群が変性する「選択性」や，病状が経過に伴って悪化する「進行性」などの根本的な問題については謎のままであり，議論すらされてこなかったのが実状といえる。筆者は，神経変性疾患がある特定の蛋白質が悪性化することによって生じる「蛋白癌」が1つの細胞にとどまらず，細胞間を拡がることによって病変が拡大し，変性が進行するという「蛋白癌」仮説を提唱している^1,2)。この考え方を導入すると，変性疾患の部位特異性や進行性など，これまでに不明であったさまざまな現象が説明できるだけでなく，病態発症機構，治療に対する考え方が大きく変わる可能性がある。本稿では，神経変性疾患と癌と比較しながら，似ている点や異なる点などを挙げ，その病態形成機序，治療のストラテジーや方向性を考えたい。

はじめに

　迷走神経刺激療法（vagus nerve stimulation：VNS）はてんかんに対する非薬剤性治療の1つである。VNSは，前胸部皮下に埋め込んだ電気刺激装置により，左頸部の迷走神経を間歇的に刺激し，薬剤抵抗性の難治性てんかん発作を減少・軽減する緩和的治療である。効果は根治的ではなく，その作用機序も十分に解明されてはいないが，米国では1997年既に食品医薬品局（Food and Drug Administration：FDA）によって承認されており，この装置の出荷台数は5万台を超えている^1,2)。難治性てんかん発作に対する効果は無作為化二重盲検試験で確認された信頼度の高いものであり^3,4)，1999年の米国神経学会指針⁵⁾でクラスIエビデンス認定に至っている。

　わが国においては，1990年代に比較試験ではないが，34例の多施設治験が行われ，同様の有効性と安全性が確認され^6,7)，1998年に薬事承認取得申請されたが，試験時装置のその後変更などの理由で，2005年に申請は却下された。その後2007年に日本てんかん外科学会（第30回日本てんかん外科学会会長　森岡隆人）から「医療ニーズの高い医療機器等の早期導入」項目として再申請された。2008年7月，厚生労働省「第8回医療ニーズの高い医療機器等の早期導入に関する検討会」で審議の結果，有用性と早期導入の必要性が認められ，2010年1月8日に薬事法承認となった^1,2)。この薬事法承認は米国に遅れること13年であるが，対象患者の年齢や発作型の制限を設けない一方で，米国のような国内大規模治験なしに承認されたので，施行医師や市販後調査に厳重な制限が設けられている（Table1）。そこで，日本てんかん学会，日本てんかん外科学会，日本脳神経外科学会が合同でVNS資格認定委員会を設け，そこでVNSと刺激装置植込術に関するガイドラインが設定され（Table2），2010年7月1日に保険収載された^1,2)。その後に発刊された日本神経学会監修の『てんかん治療ガイドライン2010』では，薬剤抵抗性てんかんの治療において，補助的治療としての有効性が示されている⁸⁾。

　このVNS療法は，2011年6月末日をもって導入1年目を迎えた。この1年間のVNS普及の状況を調査することは，今後わが国のてんかん治療におけるVNSの役割やその問題点などを考察するうえで重要なことと思われる。そこで本稿では，九州労災病院と全国における状況を報告する。なお，VNSの治療成績については，刺激開始後1年以上の長期観察が必要であるので，今回の報告では触れない。

はじめに

　ActinomycesはNocardia，Streptomycesと同様に菌糸形成菌に分類されるグラム陽性桿菌である。非好酸性の嫌気性菌であり，ヒトに病原性を有するものは主としてActinomyces israeliiとされ，頭頸部，胸腹部に好発する¹⁾。中枢神経感染症を呈するのは稀である^2-5)。また，その場合でも全身の先行感染があり，そこからの二次性の感染であることが大部分である。感染は緩徐で発熱・炎症所見に乏しいことも多く，占拠性病変としての症状が多い。渉猟しえた範囲では本邦での脳膿瘍の報告は見当たらなかった。

　今回筆者らは，中枢神経のみの感染巣で診断・治療に苦慮したActinomyces脳膿瘍を経験した。同じアクチノミセス目の中で好気性のNocardiaとは類似点も多々あるが，治療法が異なるので両者を鑑別するのは非常に重要である。両者の類似点と相違点を中心に文献的考察を加えて報告する。

はじめに

　前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration：FTLD）はアルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD），レヴィ小体型認知症（dementia with Lewy bodies：DLB）に次いで多い老年期の変性疾患性認知症である。FTLDでみられる臨床症候群は，前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia：FTD），進行性非流暢性失語（progressive nonfluent aphasia：PNFA），意味性認知症（semantic dementia：SD）の3つに分類されている¹⁾。

　FTDでは緩徐に発症・進行する社会的対人関係の低下，情動の鈍麻，内省の低下を特徴とする人格変化と社会的接触性の障害を中心とし，清潔保持，衛生管理の障害，思考の柔軟性の消失，注意の転導性亢進，食行動変化，保続的・常同的行動，利用行動などが認められる^1,2)。一方，神経精神症状としての妄想は一部の症例でのみみられ，幻覚は極めて少ないとされている^2-9)。

　今回われわれは，典型的な臨床像，経過と頭部MRI所見を有するが，初発症状に幻聴が含まれていた点が非典型的であったFTDの1例を経験したので報告する。

　フランスのシャルコー（Jean-Martin Charcot；1825-1893），イギリスのガワーズ（William Richard Gowers；1845-1915）とほぼ同世代の臨床神経学者にドイツのエルプ（Wilhelm Heinrich Erb；1840-1921）がいる。

　エルプは1840年11月30日にファルツ地方のウィンヴァイラーで生まれ，ハイデルベルク，エルランゲン，ミュンヘンで医学を学び，1864年にミュンヘン大学で学位を取得した。その後，ハイデルベルク大学のフリートライヒ（Nikolaus Friedreich；1825-1882）の助手になったことで彼の一生が決まった。

会　期　2012年8月3日(金)～5日(日)

会　場　新潟大学脳研究所　統合脳機能研究センター（6F）セミナーホール

会　期　2012年9月14日(金)～16日(日)

会　場　神戸ファッションマート（神戸市　六甲アイランド）

　今年はいつまでも寒く，梅の開花も遅かったにもかかわらず，4月に入り，入学式にドンぴしゃのタイミングで桜が咲きほこっています。春が巡ってきました。大学の居室が南向きで，この時期の午後は部屋が暑いくらいになってしまいます。おなかが一杯になったお昼時の眠いこと。

　さて，今月号の特集は「睡眠と覚醒の脳内機構」をテーマにお届けします。私事で恐縮ですが，私の名前が入った最初の論文は睡眠に関するものです。レム睡眠時に抗重力筋が弛緩します。この論文では慢性のネコで脳幹網様体にある咬筋のプレモーターニューロンにガラス管微小電極を刺し，細胞内電位を記録しています。脳波が徐波から低振幅速波に変わり，筋電図が消失し，急速眼球運動が始まると細胞内電位がすーっと（それこそスーッとなのです）過分極したのを今でも鮮明に覚えています。小山先生の特集総説にあるように，当時，Allan Hobson先生，Michel Jouvet先生がレム睡眠の発現に関しての新しい知見を発表された時期であり，ハーバード大学まで出かけ，Hobson先生の共同研究者のRobert McCarley先生とお話させていただいたことがあります。ハーバードの実験室といっても狭いなあというのが印象でした。