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増大特集 Close Encounters―臨床神経学と臨床免疫学の遭遇と未来
文献概要
はじめに
分子標的薬は一般的に癌に対する特異的な治療薬を指すことが多く，メシル酸イマチニブやゲフィチニブなどが登場した1990年代末から一般的に使われるようになった。その後はモノクローナル抗体の開発が進み，当初は移植領域か癌領域における治療に限られていたが，徐々に自己免疫疾患の治療にも応用されるようになった。モノクローナル抗体治療は他の免疫抑制薬や疾患調整薬と比較してより高い特異性を持って病的経路を遮断することができるうえ，副作用も比較的少ない。当初はマウス抗体産生ハイブリドーマを利用したモノクローナル抗体（慣例的に-omabという接尾辞がつけられた）が治療薬として使われたが，アナフィラキシー反応や中和抗体の出現などが高頻度にみられ，現在は治療薬としては用いられていない。その後マウスとヒトのキメラ抗体（慣例的に-ximabという接尾辞がつけられている）や，ヒト化抗体（慣例的に-zumabという接尾辞がつけられている）が開発されて副作用は劇的に改善され，モノクローナル抗体が広くさまざまな疾患の治療に応用されるようになった。
自己免疫疾患において，分子標的治療の開発がはじめに進んだのは関節リウマチである。関節リウマチの関節の炎症と破壊に，TNFα，IL-6，IL-1などのサイトカインの関与が大きいことがわかっていたため，これらの分子を標的としたモノクローナル抗体が開発されている。多くのモノクローナル抗体が効果を示し，早期治療開始による劇的な予後改善が指摘されているものの，高額な医療費による治療継続困難および他剤と比較しての費用対効果が問題になっている。
免疫性神経疾患の中では，多発性硬化症に対するモノクローナル抗体治療の開発が最も進んでおり，数多くの候補が臨床試験に臨んでいる1)（Table1，Fig.）。また，さまざまな分子標的薬の治療効果が，これまで解明されなかった免疫性神経疾患の病態を徐々に解き明かしていくと期待される。ここでは，多発性硬化症の治療薬として開発されたモノクローナル抗体治療薬を中心に免疫性神経疾患における分子標的治療開発の現状を解説する。
分子標的薬は一般的に癌に対する特異的な治療薬を指すことが多く，メシル酸イマチニブやゲフィチニブなどが登場した1990年代末から一般的に使われるようになった。その後はモノクローナル抗体の開発が進み，当初は移植領域か癌領域における治療に限られていたが，徐々に自己免疫疾患の治療にも応用されるようになった。モノクローナル抗体治療は他の免疫抑制薬や疾患調整薬と比較してより高い特異性を持って病的経路を遮断することができるうえ，副作用も比較的少ない。当初はマウス抗体産生ハイブリドーマを利用したモノクローナル抗体（慣例的に-omabという接尾辞がつけられた）が治療薬として使われたが，アナフィラキシー反応や中和抗体の出現などが高頻度にみられ，現在は治療薬としては用いられていない。その後マウスとヒトのキメラ抗体（慣例的に-ximabという接尾辞がつけられている）や，ヒト化抗体（慣例的に-zumabという接尾辞がつけられている）が開発されて副作用は劇的に改善され，モノクローナル抗体が広くさまざまな疾患の治療に応用されるようになった。
自己免疫疾患において，分子標的治療の開発がはじめに進んだのは関節リウマチである。関節リウマチの関節の炎症と破壊に，TNFα，IL-6，IL-1などのサイトカインの関与が大きいことがわかっていたため，これらの分子を標的としたモノクローナル抗体が開発されている。多くのモノクローナル抗体が効果を示し，早期治療開始による劇的な予後改善が指摘されているものの，高額な医療費による治療継続困難および他剤と比較しての費用対効果が問題になっている。
免疫性神経疾患の中では，多発性硬化症に対するモノクローナル抗体治療の開発が最も進んでおり，数多くの候補が臨床試験に臨んでいる1)（Table1，Fig.）。また，さまざまな分子標的薬の治療効果が，これまで解明されなかった免疫性神経疾患の病態を徐々に解き明かしていくと期待される。ここでは，多発性硬化症の治療薬として開発されたモノクローナル抗体治療薬を中心に免疫性神経疾患における分子標的治療開発の現状を解説する。
参考文献
1) Gensicke H, Leppert D, Yaldizli O, Lindberg RL, Mehling M, et al: Monoclonal antibodies and recombinant immunoglobulins for the treatment of multiple sclerosis. CNS Drugs 26: 11-37, 2012
2) Yednock TA, Cannon C, Fritz LC, Sanchez-Madrid F, Steinman L, et al: Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature 356: 63-66, 1992
3) Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, et al: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 354: 899-910, 2006
4) Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, et al: Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 354: 911-923, 2006
5) Ransohoff RM: Natalizumab and PML. Nat Neurosci 8: 1275, 2005
6) Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, Subramanyam M, Goelz S, et al: Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 366: 1870-1880, 2012
7) Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, et al: B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 358: 676-688, 2008
8) Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, et al: Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 66: 460-471, 2009
9) Cree BA, Lamb S, Morgan K, Chen A, Waubant E, et al: An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 64: 1270-1272, 2005
10) Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, McLinskey N, Krupp L, et al: Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 65: 1443-1448, 2008
11) Kim SH, Kim W, Li XF, Jung IJ, Kim HJ: Repeated treatment with rituximab based on the assessment of peripheral circulating memory B cells in patients with relapsing neuromyelitis optica over 2 years. Arch Neurol 68: 1412-1420, 2011
12) Nakashima I, Takahashi T, Cree BA, Kim HJ, Suzuki C, et al: Transient increases in anti-aquaporin-4 antibody titers following rituximab treatment in neuromyelitis optica, in association with elevated serum BAFF levels. J Clin Neurosci 18: 997-998, 2011
13) Pestronk A, Florence J, Miller T, Choksi R, Al-Lozi MT, et al: Treatment of IgM antibody associated polyneuropathies using rituximab. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 485-489, 2003
14) Dalakas MC, Rakocevic G, Salajegheh M, Dambrosia JM, Hahn AF, et al: Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein antibody demyelinating neuropathy. Ann Neurol 65: 286-293, 2009
15) Ibrahim H, Dimachkie MM, Shaibani A: A review: the use of rituximab in neuromuscular diseases. J Clin Neuromuscu Dis 12: 91-102, 2010
16) Kappos L, Li D, Calabresi PA, O'Connor P, Bar-Or A, et al: Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 378: 1779-1787, 2011
17) Sorensen P, Drulovic J, Havrdova E, Lisby S, Derosier F, et al: Magnetic resonance imaging (MRI) efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase II study. Neurology 76: A85-A85, 2011
18) Investigators CT, Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, et al: Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 359: 1786-1801, 2008
19) Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, et al: Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 380: 1819-1828, 2012
20) Araki M, Aranami T, Matsuoka T, Nakamura M, Miyake S, et al: Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Mod Rheumatol 23: 827-831, 2013
21) Ayzenberg I, Kleiter I, Schröder A, Hellwig K, Chan A, et al: Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy. JAMA Neurol 70: 394-397, 2013
22) Pittock SJ, Lennon VA, McKeon A, Mandrekar J, Weinshenker BG, et al: Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study. Lancet Neurol 12: 554-562, 2013
23) Bedi GS, Brown AD, Delgado SR, Usmani N, Lam BL, et al: Impact of rituximab on relapse rate and disability in neuromyelitis optica. Mult Scler 17: 1225-1230, 2011
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