ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
増大特集 Antibody Update
文献概要
はじめに
自己抗体とは自己抗原に反応する抗体であり，それによって引き起こされる疾患が自己免疫疾患である。自己抗体が反応する自己抗原としてはクロマチンのようにすべての自己細胞が有する分子に対する抗原と，甲状腺におけるサイログロブリンのような特定の臓器の分子に特異的に存在する抗原がある1)。本特集で詳述されている免疫介在性神経疾患における自己抗体の多くは，後者の臓器特異的抗原に反応する抗体である。
免疫系は病原体などのさまざまな外来抗原に対処する必要性から，リンパ球の一種であるT細胞およびB細胞をつくり出し，自己の防御にあたっている。これらの細胞は1つにつき1種類の受容体を持っており，それぞれT細胞受容体（T cell receptor：TCR）およびB細胞受容体（B cell receptor：BCR）と呼ばれる。TCR，BCRともに抗原を認識することで細胞本体が活性化され，免疫反応を引き起こす。また，さまざまな抗原に対応するために，多様なバリエーションを持った膨大な量が体内に存在している。
T細胞やB細胞がつくられる過程で，外来抗原に対してではなく，自己抗原に対して反応するリンパ球（自己反応性リンパ球）が産生される機会も数多くあるが，自己トレランス（self-tolerance；自己免疫寛容）と呼ばれる機構が働き，その産生を回避している（具体的なメカニズムは後述）。自己トレランスは，中枢性トレランスと末梢性トレランスの2つに分類されており，前者はT細胞やB細胞がつくり出される一次リンパ組織（胸腺・骨髄）で行われ，後者は一次リンパ組織でつくられたT細胞やB細胞が免疫系の働きをみせる二次リンパ組織（リンパ節など）で行われる。自己免疫疾患の発症にはこれらの自己トレランスの破綻が関与しており，その破綻の原因としてさまざまな因子が考えられている2)（Table1）。
しかし実際には，ほとんどの免疫介在性神経疾患における自己抗体の産生機序はまだ十分に明らかにはなっていない。その中で比較的研究が進んでいるのは，中枢性トレランスの異常が主体の重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）と末梢性トレランスの異常と関連する分子相同性（molecular mimicry）機序が明らかになっているギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome：GBS）であろう。本稿ではこの2つの疾患を中心に自己抗体の産生機序について，最近の知見をまとめてみた。
さらに，ほとんどの免疫介在性神経疾患は後天性であり，自己トレランスの異常を起こす引き金となる免疫異常の発症が必要となる。近年ウイルス，細菌などの外来抗原に対する自然免疫（innate immunity）が自己免疫疾患の引き金になっていることが示唆されており，この点についても触れたい1)。ただ筆者は免疫学の専門家ではないので，免疫学的な詳細は文献を参照していただきたい。
自己抗体とは自己抗原に反応する抗体であり，それによって引き起こされる疾患が自己免疫疾患である。自己抗体が反応する自己抗原としてはクロマチンのようにすべての自己細胞が有する分子に対する抗原と，甲状腺におけるサイログロブリンのような特定の臓器の分子に特異的に存在する抗原がある1)。本特集で詳述されている免疫介在性神経疾患における自己抗体の多くは，後者の臓器特異的抗原に反応する抗体である。
免疫系は病原体などのさまざまな外来抗原に対処する必要性から，リンパ球の一種であるT細胞およびB細胞をつくり出し，自己の防御にあたっている。これらの細胞は1つにつき1種類の受容体を持っており，それぞれT細胞受容体（T cell receptor：TCR）およびB細胞受容体（B cell receptor：BCR）と呼ばれる。TCR，BCRともに抗原を認識することで細胞本体が活性化され，免疫反応を引き起こす。また，さまざまな抗原に対応するために，多様なバリエーションを持った膨大な量が体内に存在している。
T細胞やB細胞がつくられる過程で，外来抗原に対してではなく，自己抗原に対して反応するリンパ球（自己反応性リンパ球）が産生される機会も数多くあるが，自己トレランス（self-tolerance；自己免疫寛容）と呼ばれる機構が働き，その産生を回避している（具体的なメカニズムは後述）。自己トレランスは，中枢性トレランスと末梢性トレランスの2つに分類されており，前者はT細胞やB細胞がつくり出される一次リンパ組織（胸腺・骨髄）で行われ，後者は一次リンパ組織でつくられたT細胞やB細胞が免疫系の働きをみせる二次リンパ組織（リンパ節など）で行われる。自己免疫疾患の発症にはこれらの自己トレランスの破綻が関与しており，その破綻の原因としてさまざまな因子が考えられている2)（Table1）。
しかし実際には，ほとんどの免疫介在性神経疾患における自己抗体の産生機序はまだ十分に明らかにはなっていない。その中で比較的研究が進んでいるのは，中枢性トレランスの異常が主体の重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）と末梢性トレランスの異常と関連する分子相同性（molecular mimicry）機序が明らかになっているギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome：GBS）であろう。本稿ではこの2つの疾患を中心に自己抗体の産生機序について，最近の知見をまとめてみた。
さらに，ほとんどの免疫介在性神経疾患は後天性であり，自己トレランスの異常を起こす引き金となる免疫異常の発症が必要となる。近年ウイルス，細菌などの外来抗原に対する自然免疫（innate immunity）が自己免疫疾患の引き金になっていることが示唆されており，この点についても触れたい1)。ただ筆者は免疫学の専門家ではないので，免疫学的な詳細は文献を参照していただきたい。
参考文献
1) Elkon K, Casali P: Nature and functions of autoantibodies. Nat Clin Pract Rheumatol 4: 491-498, 2008
2) 小安重夫（編): 免疫学最新イラストレイテッド. 第2版. 羊土社, 東京, 2009
3) Meriggioli MN, Sanders DB: Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol 8: 475-490, 2009
4) Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y: Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol 69: 418-422, 2011
5) Lindstrom J, Luo J, Kuryatov A: Myasthenia gravis and the tops and bottoms of AChRs: antigenic structure of the MIR and specific immunosuppression of EAMG using AChR cytoplasmic domains. Ann N Y Acad Sci 1132: 29-41, 2008
6) Vincent A, Willcox N, Hill M, Curnow J, MacLennan C, et al: Determinant spreading and immune responses to acetylcholine receptors in myasthenia gravis. Immunol Rev 164: 157-168, 1998
7) Sahashi K, Engel AG, Linstrom JM, Lambert EH, Lennon VA: Ultrastructural localization of immune complexes (IgG and C3) at the end-plate in experimental autoimmune myasthenia gravis. J Neuropathol Exp Neurol 37: 212-223, 1978
8) Ruff RL, Lennon VA: How myasthenia gravis alters the safety factor for neuromuscular transmission. J Neuroimmunol 201-202: 13-20, 2008
9) Drachman DB, Adams RN, Stanley EF, Pestronk A: Mechanisms of acetylcholine receptor loss in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 43: 601-610, 1980
10) Merlie JP, Heinemann S, Einarson B, Lindstrom JM: Degradation of acetylcholine receptor in diaphragms of rats with experimental autoimmune myasthenia gravis. J Biol Chem 254: 6328-6332, 1979
11) Burges J, Wray DW, Pizzighella S, Hall Z, Vincent A: A myasthenia gravis plasma immunoglobulin reduces miniature endplate potentials at human endplates in vitro. Muscle Nerve 13: 407-413, 1990
12) 新田 剛, 高浜洋介: 中枢性トレランスと自己免疫疾患. Jpn J Clin Immunol 29: 8-15, 2006
13) Cavalcante P, Le Panse R, Berrih-Aknin S, Maggi L, Antozzi C, et al: The thymus in myasthenia gravis: Site of "innate autoimmunity"? Muscle Nerve 44: 467-484, 2011
14) Roxanis I, Micklem K, McConville J, Newsom-Davis J, Willcox N: Thymic myoid cells and germinal center formation in myasthenia gravis: possible roles in pathogenesis. J Neuroimmunol 125: 185-197, 2002
15) Meraouna A, Cizeron-Clairac G, Panse RL, Bismuth J, Truffault F, et al: The chemokine CXCL13 is a key molecule in autoimmune myasthenia gravis. Blood 108: 432-440, 2006
16) Berrih-Aknin S, Ruhlmann N, Bismuth J, Cizeron-Clairac G, Zelman E, et al: CCL21 overexpressed on lymphatic vessels drives thymic hyperplasia in myasthenia. Ann Neurol 66: 521-531, 2009
17) Thangarajh M, Masterman T, Helgeland L, Rot U, Jonsson MV, et al: The thymus is a source of B-cell-survival factors-APRIL and BAFF-in myasthenia gravis. J Neuroimmunol 178: 161-166, 2006
18) Savino W, Manganella G, Verley JM, Wolff A, Berrih S, et al: Thymoma epithelial cells secrete thymic hormone but do not express class II antigens of the major histocompatibility complex. J Clin Invest 76: 1140-1146, 1985
19) Okumura M, Fujii Y, Shiono H, Inoue M, Minami M, et al: Immunological function of thymoma and pathogenesis of paraneoplastic myasthenia gravis. Gen Thorac Cardiovasc Surg 56: 143-150, 2008
20) Vincent A, Willcox N, Hill M, Curnow J, MacLennan C, et al: Determinant spreading and immune responses to acetylcholine receptors in myasthenia gravis. Immunol Rev 164: 157-168, 1998
21) Poëa-Guyon S, Christadoss P, Le Panse R, Guyon T, De Baets M, et al: Effects of cytokines on acetylcholine receptor expression: implications for myasthenia gravis. J Immunol 174: 5941-5949, 2005
22) Leite MI, Jones M, Ströbel P, Marx A, Gold R, et al: Myasthenia gravis thymus: complement vulnerability of epithelial and myoid cells, complement attack on them, and correlations with autoantibody status. Am J Pathol 171: 893-905, 2007
23) Scarpino S, Di Napoli A, Stoppacciaro A, Antonelli M, Pilozzi E, et al: Expression of autoimmune regulator gene (AIRE) and T regulatory cells in human thymomas. Clin Exp Immunol 149: 504-512, 2007
24) Ahlberg R, Yi Q, Pirskanen R, Matell G, Swerup C, et al: Treatment of myasthenia gravis with anti-CD4 antibody: improvement correlates to decreased T-cell autoreactivity. Neurology 44: 1732-1737, 1994
25) Balandina A, Lécart S, Dartevelle P, Saoudi A, Berrih-Aknin S: Functional defect of regulatory CD4(＋)CD25＋ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis. Blood 105: 735-741, 2005
26) Zhang Y, Wang HB, Chi LJ, Wang WZ: The role of FoxP3＋CD4＋CD25hi Tregs in the pathogenesis of myasthenia gravis. Immunol Lett 122: 52-57, 2009
27) Luther C, Poeschel S, Varga M, Melms A, Tolosa E: Decreased frequency of intrathymic regulatory T cells in patients with myasthenia-associated thymoma. J Neuroimmunol 164: 124-128, 2005
28) Cavalcante P, Serafini B, Rosicarelli B, Maggi L, Barberis M, et al: Epstein-Barr virus persistence and reactivation in myasthenia gravis thymus. Ann Neurol 67: 726-738, 2010
29) Machens A, Löliger C, Pichlmeier U, Emskötter T, Busch C, et al: Correlation of thymic pathology with HLA in myasthenia gravis. Clin Immunol 91: 296-301, 1999
30) Zhang J, Chen Y, Jia G, Chen X, Lu J, et al: FOXP3 -3279 and IVS9＋459 polymorphisms are associated with genetic susceptibility to myasthenia gravis. Neurosci Lett 534: 274-278, 2013
31) Crampton SP, Voynova E, Bolland S: Innate pathways to B-cell activation and tolerance. Ann N Y Acad Sci 1183: 58-68, 2010
32) Cohen-Kaminsky S, Delattre RM, Devergne O, Klingel-Schmitt I, Emilie D, et al: High IL-6 gene expression and production by cultured human thymic epithelial cells from patients with myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 681: 97-99, 1993
33) Münz C, Lünemann JD, Getts MT, Miller SD: Antiviral immune responses: triggers of or triggered by autoimmunity? Nat Rev Immunol 9: 246-258, 2009
34) Cavalcante P, Serafini B, Rosicarelli B, Maggi L, Barberis M, et al: Epstein-Barr virus persistence and reactivation in myasthenia gravis thymus. Ann Neurol 67: 726-738, 2010
35) Cavalcante P, Maggi L, Colleoni L, Caldara R, Motta T, et al: Inflammation and epstein-barr virus infection are common features of myasthenia gravis thymus: possible roles in pathogenesis. Autoimmune Dis 2011: 213092, 2011
36) Lucas RM, Hughes AM, Lay ML, Ponsonby AL, Dwyer DE, et al: Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 282: 1142-1148, 2011
37) 立石晶子, 山本一彦: Molecular mimicryと自己免疫疾患. ウイルス52: 251-255, 2002
38) 田中 聡, 坂口志文: 制御性T細胞と自己免疫疾患. Jpn J Clin Immunol 28: 291-299, 2005
39) van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC: Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol 7: 939-950, 2008
40) Kaida K, Ariga T, Yu RK: Antiganglioside antibodies and their pathophysiological effects on Guillain-Barré syndrome and related disorders: a review. Glycobiology 19: 676-692, 2009
41) 海田賢一, 楠 進: 抗ガングリオシド抗体――ギラン・バレー症候群とその関連疾患における病態への関与. 日臨免誌34: 29-39, 2011
42) Koga M, Yuki N, Hirata K: Antecedent symptoms in Guillain-Barré syndrome: an important indicator for clinical and serological subgroups. Acta Neurol Scand 103: 278-287, 2001
43) Yuki N: Ganglioside mimicry and peripheral nerve disease. Muscle Nerve 35: 691-711, 2007
44) Shahrizaila N, Yuki N: Guillain-barré syndrome animal model: the first proof of molecular mimicry in human autoimmune disorder. J Biomed Biotechnol 2011: 829129, 2011
45) Moran AP, Prendergast MM: Molecular mimicry in Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori lipopolysaccharides: contribution of gastrointestinal infections to autoimmunity. J Autoimmun 16: 241-256, 2001
46) Hiraga A, Kuwabara S, Ogawara K, Misawa S, Kanesaka T, et al: Patterns and serial changes in electrodiagnostic abnormalities of axonal Guillain-Barré syndrome. Neurology 64: 856-860, 2005
47) Kanda T, Yamawaki M, Mizusawa H: Sera from Guillain-Barré patients enhance leakage in blood-nerve barrier model. Neurology 60: 301-306, 2003
48) Hafer-Macko C, Hsieh ST, Li CY, Ho TW, Sheikh K, et al: Acute motor axonal neuropathy: an antibody-mediated attack on axolemma. Ann Neurol 40: 635-644, 1996
49) Kuwabara S, Ogawara K, Sung JY, Mori M, Kanai K, et al: Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann Neurol 52: 180-187, 2002
50) Susuki K, Rasband MN, Tohyama K, Koibuchi K, Okamoto S, et al: Anti-GM1 antibodies cause complement-mediated disruption of sodium channel clusters in peripheral motor nerve fibers. J Neurosci 27: 3956-3967, 2007
51) Makowska A, Pritchard J, Sanvito L, Gregson N, Peakman M, et al: Immune responses to myelin proteins in Guillain-Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 664-671, 2008
52) Steiner I, Rosenberg G, Wirguin I: Transient immunosuppression: a bridge between infection and the atypical autoimmunity of Guillain-Barré syndrome? Clin Exp Immunol 162: 32-40, 2010
53) Allos BM: Campylobacter jejuni Infections: update on emerging issues and trends. Clin Infect Dis 32: 1201-1206, 2001
cell populations in Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol 183: 232-238, 2007
55) Chi LJ, Wang HB, Zhang Y, Wang WZ: Abnormality of circulating CD4(＋)CD25(＋) regulatory T cell in patients with Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol 192: 206-214, 2007
56) Awasthi A, Murugaiyan G, Kuchroo VK: Interplay between effector Th17 and regulatory T cells. J Clin Immunol 28: 660-670, 2008
57) Eisenstein EM, Williams CB: The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity. Pediatr Res 65: 26R-31R, 2009
58) Li S, Yu M, Li H, Zhang H, Jiang Y: IL-17 and IL-22 in cerebrospinal fluid and plasma are elevated in Guillain-Barré syndrome. Mediators Inflamm 2012: 260473, 2012
59) Hadden RD, Karch H, Hartung HP, Zielasek J, Weissbrich B, et al; Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group: Preceding infections, immune factors, and outcome in Guillain-Barré syndrome. Neurology 56: 758-765, 2001
60) Dráberová L, Dudková L, Boubelík M, Tolarová H, Smíd F, et al: Exogenous administration of gangliosides inhibits Fc epsilon RI-mediated mast cell degranulation by decreasing the activity of phospholipase C gamma. J Immunol 171: 3585-3593, 2003
61) Molotkovskaya IM, Zelenova NA, Lutsenko GV, Sapozhnikov AM, Mikhalyov II, et al: Immunosuppressive activity of glycosphingolipids: influence of serum factors on ganglioside inhibition of IL-4-dependent cell proliferation. Membr Cell Biol 12: 783-791, 1999
掲載誌情報
