ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
増大特集 Antibody Update
文献概要
はじめに
急性汎自律神経異常症（acute pandysautonomia：APD）は，基礎疾患を有さない，特発性自律神経ニューロパチーの代表格であり，（亜）急性の経過でかつ広範な自律神経障害をきたす。非常に稀であるだけでなく，以前からさまざまな名称で報告されてきたこともあり，他の自律神経疾患との異同ですら明らかにされていなかった。当然，病態機序についても不明な点が多く，先行感染症状の存在や脳脊髄液での蛋白細胞解離などの存在から，ギラン・バレー症候群と類似した自己免疫機序が想定されている程度であった。そのような中，最近10年余りの研究成果により，APDは病態解明が最も進んだ疾患とまでいえる存在となった。その原動力となったのが，自己抗体の同定である。
自己抗体の標的分子は，自律神経節に存在するニコチン作動性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor：nAChR；自律神経節nAChR）で，重症筋無力症における自己抗体の標的分子（筋膜上のnAChR：筋型nAChR）とは抗原性が異なり，原則として交差反応性はない。重症筋無力症において筋型nAChR抗体が疾患惹起性を有することが動物実験などを通じて証明されたように，自律神経節nAChR成分の感作によりAPD類似の臨床所見を呈する動物モデルが作製され，また，患者血清IgGを実験動物へ受動免疫することで自律神経障害を再現できることまで示された。さらに，自律神経節nAChR抗体がAPDに限らずさまざまな病態で検出されることが見出され，「自己免疫性自律神経性ガングリオノパチー（autoimmune autonomic ganglionopathy：AAG）」という用語が汎用されるようになった。AAGは非常に広範な臨床スペクトラムを有する，従来なかった新しい疾患概念である。
本稿では，診断マーカーとして有用というだけでなく，エフェクター分子としての病態への関与まで証明され，自律神経疾患の枠組みを変えるきっかけとなった自律神経節nAChR抗体を中心に，自律神経ニューロパチーに関して概説する。
急性汎自律神経異常症（acute pandysautonomia：APD）は，基礎疾患を有さない，特発性自律神経ニューロパチーの代表格であり，（亜）急性の経過でかつ広範な自律神経障害をきたす。非常に稀であるだけでなく，以前からさまざまな名称で報告されてきたこともあり，他の自律神経疾患との異同ですら明らかにされていなかった。当然，病態機序についても不明な点が多く，先行感染症状の存在や脳脊髄液での蛋白細胞解離などの存在から，ギラン・バレー症候群と類似した自己免疫機序が想定されている程度であった。そのような中，最近10年余りの研究成果により，APDは病態解明が最も進んだ疾患とまでいえる存在となった。その原動力となったのが，自己抗体の同定である。
自己抗体の標的分子は，自律神経節に存在するニコチン作動性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor：nAChR；自律神経節nAChR）で，重症筋無力症における自己抗体の標的分子（筋膜上のnAChR：筋型nAChR）とは抗原性が異なり，原則として交差反応性はない。重症筋無力症において筋型nAChR抗体が疾患惹起性を有することが動物実験などを通じて証明されたように，自律神経節nAChR成分の感作によりAPD類似の臨床所見を呈する動物モデルが作製され，また，患者血清IgGを実験動物へ受動免疫することで自律神経障害を再現できることまで示された。さらに，自律神経節nAChR抗体がAPDに限らずさまざまな病態で検出されることが見出され，「自己免疫性自律神経性ガングリオノパチー（autoimmune autonomic ganglionopathy：AAG）」という用語が汎用されるようになった。AAGは非常に広範な臨床スペクトラムを有する，従来なかった新しい疾患概念である。
本稿では，診断マーカーとして有用というだけでなく，エフェクター分子としての病態への関与まで証明され，自律神経疾患の枠組みを変えるきっかけとなった自律神経節nAChR抗体を中心に，自律神経ニューロパチーに関して概説する。
参考文献
1) Freeman R: Autonomic peripheral neuropathy. Lancet 365: 1259-1270, 2005
2) Young RR, Asbury AK, Adams RD, Corbett JL: Pure pan-dysautonomia with recovery. Trans Am Neurol Assoc 94: 355-357, 1969
3) Etienne M, Weimer LH: Immune-mediated autonomic neuropathy. Curr Neurol Neurosci Rep 6: 57-64, 2006
4) Lindstrom JM: Acetylcholine receptors and myasthenia. Muscle Nerve 23: 453-477, 2000
5) Wang N, Orr-Urtreger A, Korczyn AD: The role of neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunits in autonomic ganglia: lessons from knockout mice. Prog Neurobiol 68: 341-360, 2002
6) Xu W, Gelber S, Orr-Urtreger A, Armstrong D, Lewis RA, et al: Megacystis, mydriasis, and ion channel defect in mice lacking the α3 neuronal nicotinic acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 96: 5746-5751, 1999
7) Richardson CE, Morgan JM, Jasani B, Green JT, Rhodes J, et al: Megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome and the absence of the α3 nicotinic acetylcholine receptor subunit. Gastroenterology 121: 350-357, 2001
8) Vernino S, Adamski J, Kryzer TJ, Fealey RD, Lennon VA: Neuronal nicotinic ACh receptor antibody in subacute autonomic neuropathy and cancer-related syndromes. Neurology 50: 1806-1813, 1998
9) Vernino S, Low PA, Fealey RD, Stewart JD, Farrugia G, et al: Autoantibodies to ganglionic acetylcholine receptors in autoimmune autonomic neuropathies. N Engl J Med 343: 847-855, 2000
10) Klein CM, Vernino S, Lennon VA, Sandroni P, Fealey RD, et al: The spectrum of autoimmune autonomic neuropathies. Ann Neurol 53: 752-758, 2003
11) Koike H, Hashimoto R, Tomita M, Kawagashira Y, Iijima M, et al: The spectrum of clinicopathological features in pure autonomic neuropathy. J Neurol 259: 2067-2075, 2012
12) Schroeder C, Vernino S, Birkenfeld AL, Tank J, Heusser K, et al: Plasma exchange for primary autoimmune autonomic failure. N Engl J Med 353: 1585-1590, 2005
13) Kondo T, Inoue H, Usui T, Mimori T, Tomimoto H, et al: Autoimmune autonomic ganglionopathy with Sjögren's syndrome: significance of ganglionic acetylcholine receptor antibody and therapeutic approach. Auton Neurosci 146: 33-35, 2009
14) Balestra B, Moretti M, Longhi R, Mantegazza R, Clementi F, et al: Antibodies against neuronal nicotinic receptor subtypes in neurological disorders. J Neuroimmunol 102: 89-97, 2000
15) Dhamija R, Tan KM, Pittock SJ, Foxx-Orenstein A, Benarroch E, et al: Serologic profiles aiding the diagnosis of autoimmune gastrointestinal dysmotility. Clin Gastroenterol Hepatol 6: 988-992, 2008
16) Sandroni P, Low PA: Other autonomic neuropathies associated with ganglionic antibody. Auton Neurosci 146: 13-17, 2009
17) McKeon A, Lennon VA, Lachance DH, Fealey RD, Pittock SJ: Ganglionic acetylcholine receptor autoantibody: oncological, neurological, and serological accompaniments. Arch Neurol 66: 735-741, 2009
18) Dhand UK, Sahaya K, Singh NN: Paraneoplastic sensory neuropathy and ganglionic acetylcholine receptor antibody. Muscle Nerve 44: 458-459, 2011
19) Vernino S, Lindstrom J, Hopkins S, Wang Z, Low PA, et al: Characterization of ganglionic acetylcholine receptor autoantibodies. J Neuroimmunol 197: 63-69, 2008
20) Baker SK, Morillo C, Vernino S: Autoimmune autonomic ganglionopathy with late-onset encephalopathy. Auton Neurosci 146: 29-32, 2009
21) Lennon VA, Ermilov LG, Szurszewski JH, Vernino S: Immunization with neuronal nicotinic acetylcholine receptor induces neurological autoimmune disease. J Clin Invest 111: 907-913, 2003
22) Vernino S, Low PA, Lennon VA: Experimental autoimmune autonomic neuropathy. J Neurophysiol 90: 2053-2059, 2003
23) Vernino S, Ermilov LG, Sha L, Szurszewski JH, Low PA, et al: Passive transfer of autoimmune autonomic neuropathy to mice. J Neurosci 24: 7037-7042, 2004
24) Wang Z, Low PA, Vernino S: Antibody-mediated impairment and homeostatic plasticity of autonomic ganglionic synaptic transmission. Exp Neurol 222: 114-119, 2010
25) Kimpinski K, Iodice V, Vernino S, Sandroni P, Low PA: Association of N-type calcium channel autoimmunity in patients with autoimmune autonomic ganglionopathy. Auton Neurosci 150: 136-139, 2009
26) Kimpinski K, Iodice V, Sandroni P, Fealey RD, Vernino S, et al: Sudomotor dysfunction in autoimmune autonomic ganglionopathy. Neurology 73: 1501-1506, 2009
27) Koike H, Koyano S, Morozumi S, Kawagashira Y, Iijima M, et al: Slowly progressive autonomic neuropathy with antiganglionic acetylcholine receptor antibody. J Neurol Neurosurg Psychiatry 81: 586-587, 2010
28) Manganelli F, Dubbioso R, Nolano M, Iodice R, Pisciotta C, et al: Autoimmune autonomic ganglionopathy: a possible postganglionic neuropathy. Arch Neurol 68: 504-507, 2011
29) Koike H, Atsuta N, Adachi H, Iijima M, Katsuno M, et al: Clinicopathological features of acute autonomic and sensory neuropathy. Brain 133: 2881-2896, 2010
30) Muppidi S, Scribner M, Gibbons CH, Adams-Huet B, Spaeth EB, et al: A unique manifestation of pupillary fatigue in autoimmune autonomic ganglionopathy. Arch Neurol 69: 644-648, 2012
31) Sandroni P, Vernino S, Klein CM, Lennon VA, Benrud-Larson L, et al: Idiopathic autonomic neuropathy: comparison of cases seropositive and seronegative for ganglionic acetylcholine receptor antibody. Arch Neurol 61: 44-48, 2004
32) Gibbons CH, Centi J, Vernino S, Freeman R: Autoimmune autonomic ganglionopathy with reversible cognitive impairment. Arch Neurol 69: 461-466, 2012
33) Hayashi M, Ishii Y: A Japanese case of autoimmune autonomic ganglionopathy (AAG) and a review of AAG cases in Japan. Auton Neurosci 146: 26-28, 2009
34) Goldstein DS, Holmes C, Imrich R: Clinical laboratory evaluation of autoimmune autonomic ganglionopathy: preliminary observations. Auton Neurosci 146: 18-21, 2009
35) 古賀道明: 自律神経ニューロパチーの治療. 神経治療（印刷中）
36) Iodice V, Kimpinski K, Vernino S, Sandroni P, Low PA: Immunotherapy for autoimmune ganglionopathy. Auton Neurosci 146: 22-25, 2009
37) Gibbons CH, Vernino SA, Freeman R: Combined immunomodulatory therapy in autoimmune autonomic ganglionopathy. Arch Neurol 65: 213-217, 2008
38) 古賀道明: Autonomic neuropathy. Brain Medical 24: 7-12, 2012
39) 古賀道明: 自律神経ニューロパチー. 最新医学別冊新しい診断・治療のABC 75．最新医学社, 大阪, 2012, pp144-151
掲載誌情報
