ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
増大特集 あしたの脳梗塞
文献概要
はじめに
脳が複雑な機能を営むには，ニューロンのみでなく，グリアを含む神経外環境の恒常性・健全性と脳血流の供給が必須である。それはあたかも，上質の米を作るのに，肥沃な土壌（神経外環境）や澄んだ水の供給（脳血流）が必要なことと似ている。さらに，リンパ管がない脳では，排泄用水路として血管周囲ドレナージ経路が動脈壁に準備されている1)。上質の米を作る，すなわち，脳が最高のアウトプットを達成するには，澄んだ水を運び淀んだ水を洗い流す水路としての「脳血管」が果たす役割が大きい。言い換えれば，脳血管は，栄養や酸素を含む脳血流を運ぶ上水道としての働きと，老廃物を排泄する下水道としての働きを，他の臓器とはやや異なる様式で同時に担っている。
認知症研究がアルツハイマー病を中心に展開し，認知症を神経細胞の機能異常といういわば「単純系」に落とし込んで理解しようとする立場には限界がみえてきた。脳は全身の20％近い血液を必要とする臓器であり，循環障害が認知症に直結することは言を俟たない。最初に報告されたアルツハイマー病の患者とされるAuguste D.の診断は，実は血管性認知症であったともいわれる2)。高齢者の認知症に血管病が少なからず寄与することは，「ヒトは血管とともに老いる」という名言を借りるまでもない。イギリスの456例の剖検脳の解析から認知症への病理変化の寄与危険度を算出した結果，小血管病と多発性の血管病理の寄与危険度はそれぞれ12％と9％であり，神経原線維変化の11％，老人斑の8％を凌駕していた3)。
このように，高齢者の認知症を考えるうえで，血管の病理は極めて重要であり，本稿では特に小血管病について焦点を当てて認知症との関連を探り，その予防法と治療法について論じてみたい。なお本稿では，認知症との関連を論ずるにあたり，「脳」小血管病とすべきところも，血管病が全身性の疾患であるという意味合いを込めて，敢えて小血管病としたことをまずはお断りしておく。
脳が複雑な機能を営むには，ニューロンのみでなく，グリアを含む神経外環境の恒常性・健全性と脳血流の供給が必須である。それはあたかも，上質の米を作るのに，肥沃な土壌（神経外環境）や澄んだ水の供給（脳血流）が必要なことと似ている。さらに，リンパ管がない脳では，排泄用水路として血管周囲ドレナージ経路が動脈壁に準備されている1)。上質の米を作る，すなわち，脳が最高のアウトプットを達成するには，澄んだ水を運び淀んだ水を洗い流す水路としての「脳血管」が果たす役割が大きい。言い換えれば，脳血管は，栄養や酸素を含む脳血流を運ぶ上水道としての働きと，老廃物を排泄する下水道としての働きを，他の臓器とはやや異なる様式で同時に担っている。
認知症研究がアルツハイマー病を中心に展開し，認知症を神経細胞の機能異常といういわば「単純系」に落とし込んで理解しようとする立場には限界がみえてきた。脳は全身の20％近い血液を必要とする臓器であり，循環障害が認知症に直結することは言を俟たない。最初に報告されたアルツハイマー病の患者とされるAuguste D.の診断は，実は血管性認知症であったともいわれる2)。高齢者の認知症に血管病が少なからず寄与することは，「ヒトは血管とともに老いる」という名言を借りるまでもない。イギリスの456例の剖検脳の解析から認知症への病理変化の寄与危険度を算出した結果，小血管病と多発性の血管病理の寄与危険度はそれぞれ12％と9％であり，神経原線維変化の11％，老人斑の8％を凌駕していた3)。
このように，高齢者の認知症を考えるうえで，血管の病理は極めて重要であり，本稿では特に小血管病について焦点を当てて認知症との関連を探り，その予防法と治療法について論じてみたい。なお本稿では，認知症との関連を論ずるにあたり，「脳」小血管病とすべきところも，血管病が全身性の疾患であるという意味合いを込めて，敢えて小血管病としたことをまずはお断りしておく。
参考文献
1) Weller RO, Subash M, Preston SD, Mazanti I, Carare RO: Perivascular drainage of amyloid-beta peptides from the brain and its failure in cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer's disease. Brain Pathol 18: 253-266, 2008
2) O'Brien C: Auguste D. and Alzheimer's disease. Science 273: 28, 1996
3) Matthews FE, Brayne C, Lowe J, McKeith I, Wharton SB, et al: Epidemiological pathology of dementia: attributable-risks at death in the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. PLoS Med 6: e1000180, 2009
4) Pantoni L: Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 9: 689-701, 2010
5) Pantoni L, Garcia JH: The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswanger's report: a review. Stroke 26: 1293-1301, 1995
6) Selnes OA, Vinters HV: Vascular cognitive impairment. Nat Clin Pract Neurol 2: 538-547, 2006
7) Andin U, Gustafson L, Passant U, Brun A: A clinico-pathological study of heart and brain lesions in vascular dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 19: 222-228, 2005
8) 山之内博: Progressive subcortical vascular encephalopathy（Binswanger型）における脳の動脈系の病理学的研究. 脳卒中10: 404-411, 1988
9) Ihara M, Polvikoski TM, Hall R, Slade JY, Perry RH, et al: Quantification of myelin loss in frontal lobe white matter in vascular dementia, Alzheimer's disease, and dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol 119: 579-589, 2010
10) Cordonnier C, Van der Flier WM, Sluimer JD, Leys D, Barkhof F, et al: Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology 66: 1356-1360, 2006
11) McCarron MO, Nicoll JAR: Cerebral amyloid angiopathy and thrombolysis-related intracerebral haemorrhage. Lancet Neurol 3: 484-492, 2004
12) Weller RO, Djuanda E, Yow HY, Carare RO: Lymphatic drainage of the brain and the pathophysiology of neurological disease. Acta Neuropathol 117: 1-14, 2009
13) Okamoto Y, Ihara M, Fujita Y, Ito H, Takahashi R, et al: Cortical microinfarcts in Alzheimer's disease and subcortical vascular dementia. Neuroreport 20: 990-996, 2009
14) Haglund M, Sjobeck M, Englund E: Severe cerebral amyloid angiopathy characterizes an underestimated variant of vascular dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 18: 132-137, 2004
15) Smith EE, Greenberg SM: Beta-amyloid, blood vessels, and brain function. Stroke 40: 2601-2606, 2009
16) Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, et al: Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 383: 707-710, 1996
17) Yamamoto Y, Ihara M, Tham C, Low RWC, Slade JY, et al: Neuropathological correlates of temporal pole white matter hyperintensities in CADASIL. Stroke 40: 2004-2011, 2009
18) Hara K, Shiga A, Fukutake T, Nozaki H, Miyashita A, et al: Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease. N Engl J Med 360: 1729-1739, 2009
19) Moody DM, Brown WR, Challa VR, Anderson RL: Periventricular venous collagenosis: association with leukoaraiosis. Radiology 194: 469-476, 1995
20) Kalaria RN, Akinyemi R, Ihara M: Does vascular pathology contribute to Alzheimer changes? J Neurol Sci 322: 141-147, 2012
21) Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C: Vascular risk factors and dementia: how to move forward? Neurology 72: 368-374, 2009
22) Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, et al: Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 42: 2672-2713, 2011
23) Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Riley KP, Greiner PA, et al: Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA 277: 813-817, 1997
24) Provenzano FA, Muraskin J, Tosto G, Narkhede A, Wasserman BT, et al: White matter hyperintensities and cerebral amyloidosis: necessary and sufficient for clinical expression of Alzheimer disease? JAMA Neurology 70: 1-7, 2013
25) Gurol ME, Viswanathan A, Gidicsin C, Hedden T, Martinez-Ramirez S, et al: Cerebral amyloid angiopathy burden associated with leukoaraiosis: a positron emission tomography/magnetic resonance imaging study. Ann Neurol 2012 Dec 13．doi: 10.1002/ana. 23830 ［Epub ahead of print］
26) Neuropathology Group. Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study: Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Lancet 357: 169-175, 2001
27) Suter OC, Sunthorn T, Kraftsik R, Straubel J, Darekar P, et al: Cerebral hypoperfusion generates cortical watershed microinfarcts in Alzheimer disease. Stroke 33: 1986-1992, 2002
28) Okamoto Y, Yamamoto T, Kalaria RN, Senzaki H, Maki T, et al: Cerebral hypoperfusion accelerates cerebral amyloid angiopathy and promotes cortical microinfarcts. Acta Neuropathol 123: 381-394, 2012
29) Westover MB, Bianchi MT, Yang C, Schneider JA, Greenberg SM: Estimating cerebral microinfarct burden from autopsy samples. Neurology 80: 1365-1369, 2013
30) Smith EE, Schneider JA, Wardlaw JM, Greenberg SM: Cerebral microinfarcts: the invisible lesions. Lancet Neurol 11: 272-282, 2012
31) Brundel M, De Bresser J, Van Dillen JJ, Kappelle LJ, Biessels GJ: Cerebral microinfarcts: a systematic review of neuropathological studies. J Cereb Blood Flow Metab 32: 425-436, 2012
32) Ii Y, Maeda M, Kida H, Matsuo K, Shindo A, et al: In vivo detection of cortical microinfarcts on ultrahigh-field MRI. J Neuroimaging 23: 28-32, 2013
33) Sperling R, Salloway S, Brooks DJ, Tampieri D, Barakos J, et al: Amyloid-related imaging abnormalities in patients with Alzheimer's disease treated with bapineuzumab: a retrospective analysis. Lancet Neurol 11: 241-249, 2012
34) Pluta R, Furmaga-Jabłońska W, Maciejewski R, Ułamek-Kozioł M, Jabłoński M: Brain ischemia activates β- and γ-secretase cleavage of amyloid precursor protein: significance in sporadic Alzheimer's disease. Mol Neurobiol 47: 425-434, 2013
35) Velliquette RA, O'Connor T, Vassar R: Energy inhibition elevates beta-secretase levels and activity and is potentially amyloidogenic in APP transgenic mice: possible early events in Alzheimer's disease pathogenesis. J Neurosci 25: 10874-10883, 2005
36) Sun X, He G, Qing H, Zhou W, Dobie F, et al: Hypoxia facilitates Alzheimer's disease pathogenesis by up-regulating BACE1 gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 18727-18732, 2006
37) Fukumoto H, Rosene DL, Moss MB, Raju S, Hyman BT, et al: Beta-secretase activity increases with aging in human, monkey, and mouse brain. Am J Pathol 164: 719-725, 2004
38) Niwa K, Kazama K, Younkin L, Younkin SG, Carlson GA, et al: Cerebrovascular autoregulation is profoundly impaired in mice overexpressing amyloid precursor protein. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283: H315-H323, 2002
39) Hawkes CA, Härtig W, Kacza J, Schliebs R, Weller RO, et al: Perivascular drainage of solutes is impaired in the ageing mouse brain and in the presence of cerebral amyloid angiopathy. Acta Neuropathol 121: 431-443, 2011
40) Law MR, Morris JK, Wald NJ: Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 338: b1665, 2009
41) Barnes DE, Yaffe K: The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer's disease prevalence. Lancet Neurol 10: 819-828, 2011
42) Rovio S, Kåreholt I, Helkala E-L, Viitanen M, Winblad B, et al: Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer's disease. Lancet Neurol 4: 705-711, 2005
43) Deschaintre Y, Richard F, Leys D, Pasquier F: Treatment of vascular risk factors is associated with slower decline in Alzheimer disease. Neurology 73: 674-680, 2009
44) Li N-C, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, et al: Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ 340: b5465, 2010
45) Hajjar I, Brown L, Mack WJ, Chui H: Impact of angiotensin receptor blockers on Alzheimer disease neuropathology in a large brain autopsy series. Arch Neurol 69: 1632-1638, 2012
46) Fuentes B, Fernández-Domínguez J, Ortega-Casarrubios MA´, SanJosé B, Martínez-Sánchez P, et al: Treatment with angiotensin receptor blockers before stroke could exert a favourable effect in acute cerebral infarction. J Hypertens 28: 575-581, 2010
47) Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, et al: Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan's syndrome. N Engl J Med 358: 2787-2795, 2008
48) Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, et al: Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 9: 959-968, 2010
49) Arai H, Takahashi T: A combination therapy of donepezil and cilostazol for patients with moderate Alzheimer disease: pilot follow-up study. Am J Geriatr Psychiatry 17: 353-354, 2009
50) Sakurai H, Hanyu H, Sato T, Kume K, Hirao K, et al: Effects of cilostazol on cognition and regional cerebral blood flow in patients with Alzheimer's disease and cerebrovascular disease: a pilot study. Geriatr Gerontol Int 13: 90-97, 2013
51) Taguchi A, Takata Y, Ihara M, Kasahara Y, Tsuji M, et al: Cilostazol improves cognitive function in patients with mild cognitive impairment: a retrospective analysis. Psychogeriatrics, 2013 (in press)
52) 猪原匡史, Carare RO, Weller RO: 脳にもリンパ系があるのですか？ Clin Neurosci 30: 1076, 2012
53) Fotuhi M, Hachinski V, Whitehouse PJ: Changing perspectives regarding late-life dementia. Nat Rev Neurol 5: 649-658, 2009
掲載誌情報
