BRAIN and NERVE－神経研究の進歩76巻7号

2024年07月発行

LETTERS

ALSの分子病理最前線—TDP-43とStathmin2のクロストーク

著者： 森望¹²

所属機関： ¹福岡国際医療福祉大学医療学部 ²長崎大学

ページ範囲：P.881 - P.883

文献概要

　本誌2024年4月号の特集は「神経病理最前線」，3月号は「きちんと説明ができますか？」であった。私事ながら，長年「老化脳」研究をしつつも定年を迎えると，さすがに客観的な老化研究だけでなく自身の「老化脳」にも関心が向く。これまでは「生理的な」老化に関心があったが，「病理的な」老化も気になり出した。アルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD）やパーキンソン病に他の認知症など，その背景にある神経病変をきちんと説明できるか，これら特集号の啓発に刺激されながら，加齢依存性の神経変性病理を説明してみようと，自らの研究史（の一端）¹⁾を振り返りながら考えてみた。

　進行性の重篤な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）の神経病理ではRNA結合蛋白質であるTDP-43の病理像が知られて久しい²⁾。TDP-43は本来神経細胞の核内で機能するものだが，ALS患者の組織では運動神経細胞の細胞質に封入体を形成して隔離され，核内機能が損なわれる。

参考文献

1）大隅典子: 書評『老いをみつめる脳科学』. Brain Nerve 76: 389, 2024

2）野中 隆, 犬飼有紀, 荒井哲明, 長谷川成人: TDP-43と神経変性疾患. Brain Nerve 61, 161-166, 2009

3）Klim JR, Williams LA, Limone F, Guerra San Juan I, Davis-Dusenbery BN, et al: ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2, a mediator of motor neuron growth and repair. Nat Neurosci 22: 167-179, 2019

4）Melamed Z, López-Erauskin J, Baughn MW, Zhang O, Drenner K, et al: Premature polyadenylation-mediated loss of stathmin-2 is a hallmark of TDP-43-dependent neurodegeneration. Nat Neurosci 22: 180-190, 2019

5）Krus KL, Strickland A, Yamada Y, Devault L, Schmidt RE, et al: Loss of Stathmin-2, a hallmark of TDP-43-associated ALS, causes motor neuropathy. Cell Rep 39: 111001, 2022［doi: 10.1016/j.celrep.2022.111001］

6）Baughn MW, Melamed Z, López-Erauskin J, Beccari MS, Ling K, et al: Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies. Science 379: 1140-1149, 202

7）López-Erauskin J, Bravo-Hernandez M, Presa M, Baughn MW, Melamed Z, et al: Stathmin-2 loss leads to neurofilament-dependent axonal collapse driving motor and sensory denervation. Nat Neurosci 27: 34-47, 2024

8）Menge S, Decker L, and Freischmidt A: Restoring expression of stathmin-2: a novel strategy to treat TDP-43 proteinopathies. Signal Transduct Target Ther 8: 266, 2023［doi: 10.1038/s41392-023-01533-1］

9）QurAlis announces first patient dosed with QRL-201, a first-in-class STATHMIN-2 precision therapy for ALS. News release. April 6, 2023　https://www.quralis.com/news/quralis-announces-first-patient-dosed-with-qrl-201-a-first-in-class-stathmin-2-precision-therapy-for-als/（2024年5月22日閲覧）

10）Stein R, Mori N, Matthews K, Lo LC, Anderson DJ: The NGF-inducible SCG10 mRNA encodes a novel membrane-bound protein present in growth cones and abundant in developing neurons. Neuron 1: 463-476, 1988

11）森 望: 老いをみつめる脳科学. 第8章 ニューロンの骨組み: 神経骨格からの老い. メディカル・サイエンス・インターナショナル, 東京, 2023

12）Mori N, Morii H: SCG10-related neuronal growth-associated proteins in neural development, plasticity, degeneration, and aging. J Neurosci Res 70: 264-273, 2002

13）坂井健二, 山田正仁: 認知症疾患の神経病理. Brain Nerve 76: 333-342, 2024