臨床検査52巻3号

2008年03月発行

今月の主題 アルツハイマー病の最近の進歩 総論

アミロイドβペプチド蓄積機構

著者： 西道隆臣¹

所属機関： ¹理化学研究所脳科学総合研究センター 神経蛋白制御研究チーム

ページ範囲：P.261 - P.265

　家族性アルツハイマー病原因遺伝子変異の同定とその表現型解析によって，アミロイドβペプチド(Aβ)蓄積がアルツハイマー病全般における根本的原因物質であることが確立した．Aβ蓄積が始まって発症に至るまで10年以上の時間を要するので，その機構の解明は容易ではない．Aβは正常脳内でも定常的に産生されており，通常は速やかに分解されるため，蓄積することはない．Aβの定常量は産生と分解のバランスによって規定される．Aβには40残基のアミノ酸からなるAβ40と42残基からなるAβ42の二種類が存在し，後者のほうが重合性と凝集性が高いことから，Aβ42が一次病因分子種であると考えられる．家族性アルツハイマー病ではAβ(特にAβ42)の産生増加が病理的蓄積の原因であると考えられる．一方，孤発性アルツハイマー病の機構は確定していないが，蓄積に先立ってAβ分解系が低下するのに対して，明確な産生系の上昇は認められないことから，分解系低下が原因である可能性が高い．

参考文献

1) Kim J, Onstead L, Randle S, et al：Aβ40 inhibits amyloid deposition in vivo. J Neurosci　27：627-33, 2007

2) Saido TC, Iwata N：Metabolism of amyloid β peptide and pathogenesis of Alzheimer's disease：Towards presymptomatic diagnosis, prevention and therapy. Neurosci Res　54：235-253, 2006

3) Rovelet-Lecrux A, Hannequin D, Raux G, et al：APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy. Nat Genet　38：24-26, 2006

4) Yasojima K, Akiyama H, McGeer EG, et al：Reduced neprilysin in high plaque areas of Alzheimer brain：a possible relationship to deficient degradation of beta-amyloid peptide. Neurosci Lett　297：97-100, 2001

5) Maruyama M, Higuchi M, Takaki Y, et al：Cerebrospinal fluid neprilysin is reduced in prodromal Alzheimer's disease. Ann Neurol　57：832-842, 2005

6) Huang SM, Mouri A, Kokubo H, et al：Neprilysin-sensitive synapse-associated amyloid β peptide oligomers impair neuronal plasticity and cognitive function. J Biol Chem　281：17941-17951, 2006

7) Saido TC, Iwatsubo T, Mann DMA, et al：Dominant and differential deposition of distinct β-amyloid peptide species, AβN3(pE), in senile plaques. Neuron　14：457-466, 1995

8) Schilling S, Lauber T, Schaupp M, et al：On the seeding and oligomerization of pGlu-amyloid peptides(in vitro). Biochemistry　45：12393-12399, 2006