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今月の主題 ファーマコゲノミクス 話題
イリノテカンのファーマコゲノミクス
著者： 茶屋原菜穂子1
所属機関： 1神戸大学医学部附属病院腫瘍・血液内科
ページ範囲：P.1173 - P.1177
文献購入ページに移動1．はじめに
イリノテカン塩酸塩(以下，イリノテカン)はトポイソメラーゼIを阻害することにより抗腫瘍効果を発揮する本邦で開発された抗悪性腫瘍薬で，大腸癌，肺癌，胃癌など様々な固形癌においてその有用性が証明され，広く一般臨床で用いられているが，時に重篤な下痢や骨髄抑制が出現し致死的となる．
近年，ゲノム科学の進歩により，薬物動態および薬効に関与する遺伝子の多型が急速に明らかにされつつあり，遺伝子レベルで規定される個体間の多様性に基づいた個別化治療の概念が現実的なものとなってきている．中でもイリノテカンは世界的に最も研究が進んでいる薬剤の1つで，特にUDP-グルクロン酸転移酵素(uridine diphosphate glucuronosyltransferase；UGT)1A1活性の遺伝子多型による個体差と副作用についてはよく研究されており，2005年には米国で，2008年には日本でも添付文書の改定および遺伝子診断キットの認可が行われ，個別化医療の先駆けとなっている1）．本稿ではUGT1A1遺伝子多型を中心に最近の知見について述べてみたい．
イリノテカン塩酸塩(以下，イリノテカン)はトポイソメラーゼIを阻害することにより抗腫瘍効果を発揮する本邦で開発された抗悪性腫瘍薬で，大腸癌，肺癌，胃癌など様々な固形癌においてその有用性が証明され，広く一般臨床で用いられているが，時に重篤な下痢や骨髄抑制が出現し致死的となる．
近年，ゲノム科学の進歩により，薬物動態および薬効に関与する遺伝子の多型が急速に明らかにされつつあり，遺伝子レベルで規定される個体間の多様性に基づいた個別化治療の概念が現実的なものとなってきている．中でもイリノテカンは世界的に最も研究が進んでいる薬剤の1つで，特にUDP-グルクロン酸転移酵素(uridine diphosphate glucuronosyltransferase；UGT)1A1活性の遺伝子多型による個体差と副作用についてはよく研究されており，2005年には米国で，2008年には日本でも添付文書の改定および遺伝子診断キットの認可が行われ，個別化医療の先駆けとなっている1）．本稿ではUGT1A1遺伝子多型を中心に最近の知見について述べてみたい．
参考文献
1) Fujiwara Y, Minami H:An overview of the recent progress in irinotecan pharmacogenetics. Pharmacogenomics 11：391-406，2010
2) Iyer L, King CD, Whitington PF, et al:Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan (CPT-11). Role of uridine diphosphate glucuronosyltransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite (SN-38) in human liver microsomes. J Clin Invest 101：847-854，1998
3) Chu XY, Kato Y, Sugiyama Y:Multiplicity of biliary excretion mechanisms for irinotecan, CPT-11, and its metabolites in rats. Cancer Res 57：1934-1938，1997
4) Nakatomi K, Yoshikawa M, Oka M, et al:Transport of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) by breast cancer resistance protein ABCG2 in human lung cancer cells. Biochem Biophys Res Commun 288：827-832，2001
5) Nozawa T, Minami H, Sugiura S, et al:Role of organic anion transporter OATP1B1 (OATP-C) in hepatic uptake of irinotecan and its active metabolite, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin:in vitro evidence and effect of single nucleotide polymorphisms. Drug Metab Dispos 33：434-439，2005
6) Beutler E, Gelbart T, Demina A:Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter:a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc Natl Acad Sci USA 95：8170-8174，1998
7) Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, et al:The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 333：1171-1175，1995
8) Iyer L, Hall D, Das S, et al:Phenotype-genotype correlation of in vitro SN-38 (active metabolite of irinotecan) and bilirubin glucuronidation in human liver tissue with UGT1A1 promoter polymorphism. Clin Pharmacol Ther 65：576-582，1999
9) Rouits E, Boisdron-Celle M, Dumont A, et al:Relevance of different UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity:a molecular and clinical study of 75 patients. Clin Cancer Res 10：5151-5159，2004
10) Sai K, Saeki M, Saito Y, et al:UGT1A1 haplotypes associated with reduced glucuronidation and increased serum bilirubin in irinotecan-administered Japanese patients with cancer. Clin Pharmacol Ther 75：501-515，2004
11) Kaniwa N, Kurose K, Jinno H, et al:Racial variability in haplotype frequencies of UGT1A1 and glucuronidation activity of a novel single nucleotide polymorphism 686C＞ T (P229L) found in an African-American. Drug Metab Dispos 33：458-465，2005
12) Innocenti F, Liu W, Chen P, et al:Haplotypes of variants in the UDP-glucuronosyltransferase1A9 and 1A1 genes. Pharmacogenet Genomics 15：295-301，2005
13) Ando Y, Saka H, Ando M, et al:Polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity:a pharmacogenetic analysis. Cancer Res 60：6921-6926，2000
28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. Pharmacogenomics J 2：43-47，2002
15) Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al:Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 22：1382-1388，2004
28 polymorphism in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 24：3061-3068，2006
28 genotype and irinotecan-induced neutropenia:dose matters. J Natl Cancer Inst 99：1290-1295，2007
28. Pharmacogenet Genomics 17：497-504，2007
28 genotyping (UGT0601). J Clin Oncol 27：(suppl；abstr e14560)，2009
20) Toffoli G, Cecchin E, Gasparini G, et al:Genotype-driven phase I study of irinotecan administered in combination with fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 28：866-871，2010
21) Kim SR, Sai K, Tanaka-Kagawa T, et al:Haplotypes and a novel defective allele of CES2 found in a Japanese population. Drug Metab Dispos 35：1865-1872，2007
22) Sai K, Saito Y, Fukushima-Uesaka H, et al:Impact of CYP3A4 haplotypes on irinotecan pharmacokinetics in Japanese cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 62：529-537，2008
23) Sai K, Kaniwa N, Itoda M, et al:Haplotype analysis of ABCB1/MDR1 blocks in a Japanese population reveals genotype-dependent renal clearance of irinotecan. Pharmacogenetics 13：741-757，2003
24) Innocenti F, Undevia SD, Chen PX, et al:Pharmacogenetic analysis of interindividual irinotecan (CPT-11) pharmacokinetic (PK) variability:Evidence for a functional variant of ABCC2. J Clin Oncol 22：(suppl；abstr 2010)，2004
25) de Jong FA, Scott-Horton TJ, Kroetz DL, et al:Irinotecan-induced diarrhea:functional significance of the polymorphic ABCC2 transporter protein. Clin Pharmacol Ther 81：42-49，2007
15 haplotypes on irinotecan disposition in Asian cancer patients. Pharmacogenet Genomics 16：683-691，2006
27) Innocenti F, Kroetz DL, Schuetz E, et al:Comprehensive pharmacogenetic analysis of irinotecan neutropenia and pharmacokinetics. J Clin Oncol 27：2604-2614，2009
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