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今月の主題 広義のアポリポ蛋白 話題 〈修飾アポリポ蛋白〉
ニトロ化およびクロル化アポリポ蛋白
著者: 綾織誠人1
所属機関: 1防衛医科大学校老年内科
ページ範囲:P.401 - P.405
文献購入ページに移動1.はじめに
動脈硬化の発症機構としての酸化ストレスの重要性については,多くの研究がこれを支持する結果を提示しており論を俟たないところである.Rossら1)が提唱した傷害反応仮説において中心的な役割を果たすのは,低比重リポ蛋白(low density lipoprotein;LDL)の酸化修飾であるとされ,特にその構成蛋白であるアポリポ蛋白B(アポB)および脂質成分の修飾機構が注目されてきた.一方,抗動脈硬化リポ蛋白である高比重リポ蛋白(high density lipoprotein;HDL),特にその主要アポリポ蛋白A-Ⅰ(アポA-Ⅰ)のニトロ化/クロル化の動脈硬化性疾患における役割が明らかにされつつあり,近年はLDLよりもむしろHDLのアポリポ蛋白修飾について精力的な研究が展開されている.
本稿では,動脈硬化発症機構におけるアポ蛋白のニトロ化/クロル化の役割について述べるとともに,特にアポA-Ⅰのニトロ化/クロル化に関する一連の研究から得られた,HDLによるコレステロール引き抜き反応の詳細な分子機構についても触れたい.
動脈硬化の発症機構としての酸化ストレスの重要性については,多くの研究がこれを支持する結果を提示しており論を俟たないところである.Rossら1)が提唱した傷害反応仮説において中心的な役割を果たすのは,低比重リポ蛋白(low density lipoprotein;LDL)の酸化修飾であるとされ,特にその構成蛋白であるアポリポ蛋白B(アポB)および脂質成分の修飾機構が注目されてきた.一方,抗動脈硬化リポ蛋白である高比重リポ蛋白(high density lipoprotein;HDL),特にその主要アポリポ蛋白A-Ⅰ(アポA-Ⅰ)のニトロ化/クロル化の動脈硬化性疾患における役割が明らかにされつつあり,近年はLDLよりもむしろHDLのアポリポ蛋白修飾について精力的な研究が展開されている.
本稿では,動脈硬化発症機構におけるアポ蛋白のニトロ化/クロル化の役割について述べるとともに,特にアポA-Ⅰのニトロ化/クロル化に関する一連の研究から得られた,HDLによるコレステロール引き抜き反応の詳細な分子機構についても触れたい.
参考文献
1) Ross R:Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med 340:115-126, 1999
2) Leeuwenburgh C, Hardy MM, Hazen SL, et al:Reactive nitrogen intermediates promote low density lipoprotein oxidation in human atherosclerotic. J Biol Chem 272:1433-1436, 1997
. Circ Res 85:950-958, 1999
4) Podrez EA, Abu-Soud HM, Hazen SL:Myeloperoxidase-generated oxidants and atherosclerosis. Free Radic Biol Med 28:1717-1725, 2000
5) Heinecke JW:Oxidative stress:new approaches to diagnosis and prognosis in atherosclerosis. Am J Cardiol 91:12A-16A, 2003
6) Eiserich JP, Hristova M, Cross CE, et al:Formation of nitric oxide-derived inflammatory oxidants by myeloperoxidase in neutrophils. Nature 391:393-397, 1998
. J Clin Invest 103:1547-1560, 1999
8) Podrez EA, Febbraio M, Sheibani N, et al:Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J Clin Invest 105:1095-1108, 2000
9) Shishehbor MH, Aviles RJ, Brennan ML, et al:Association of nitrotyrosine levels with cardiovascular disease and modulation by statin therapy. JAMA 289:1675-1680, 2003
10) Shishehbor MH, Brennan ML, Aviles RJ, et al:Statins promote potent systemic antioxidant effects through specific inflammatory pathways. Circulation 108:426-431, 2003
11) Hazen SL, Heinecke JW:3-Chlorotyrosine, a specific marker of myeloperoxidase-catalyzed oxidation, is markedly elevated in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic intima. J Clin Invest 99:2075-2081, 1997
12) Hazell LJ, Arnold L, Flowers D, et al:Presence of hypochlorite-modified proteins in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest 97:1535-1544, 1996
13) Panzenboeck U, Raitmayer S, Reicher H, et al:Effects of reagent and enzymatically generated hypochlorite on physicochemical and metabolic properties of high density lipoproteins. J Biol Chem 272:29711-29720, 1997
14) Zheng L, Nukuna B, Brennan ML, et al:Apolipoprotein A-Ⅰ is a selective target for myeloperoxidase-catalyzed oxidation and functional impairment in subjects with cardiovascular disease. J Clin Invest 114:529-541, 2004
15) Bergt C, Fu X, Huq NP, et al:Lysine residues direct the chlorination of tyrosines in YXXK motifs of apolipoprotein A-Ⅰ when hypochlorous acid oxidizes high density lipoprotein. J Biol Chem 279:7856-8766, 2004
16) Shao B, Bergt C, Fu X, et al:Tyrosine 192 in apolipoprotein A-Ⅰ is the major site of nitration and chlorination by myeloperoxidase, but only chlorination markedly impairs ABCA1-dependent cholesterol transport. J Biol Chem 280:5983-5993, 2005
17) Peng DQ, Wu Z, Brubaker G, et al:Tyrosine modification is not required for myeloperoxidase-induced loss of apolipoprotein A-Ⅰ functional activities. J Biol Chem 280:33775-33784, 2005
18) Peng DQ, Brubaker G, Wu Z, et al:Apolipoprotein A-Ⅰ tryptophan substitution leads to resistance to myeloperoxidase-mediated loss of function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28:2063-2070, 2008
19) Undurti A, Huang Y, Lupica JA, et al:Modification of high density lipoprotein by myeloperoxidase generates a pro-inflammatory particle. J Biol Chem 284:30825-30835, 2009
20) Shao B, Oda MN, Bergt C, et al:Myeloperoxidase impairs ABCA1-dependent cholesterol efflux through methionine oxidation and site-specific tyrosine chlorination of apolipoprotein A-Ⅰ. J Biol Chem 281:9001-9004, 2006
21) Shao B, Cavigiolio G, Brot N, et al:Methionine oxidation impairs reverse cholesterol transport by apolipoprotein A-Ⅰ. Proc Natl Acad Sci USA 105:12224-12229, 2008
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