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文献概要
今月の主題 癌幹細胞と検査医学 話題
白血病幹細胞を標的とした新規治療法
著者: 田中宏和1 金倉譲1
所属機関: 1大阪大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科
ページ範囲:P.507 - P.511
文献購入ページに移動1 . はじめに
正常組織と同様に,種々の癌においてもごくわずかな“癌幹細胞(cancer stem cell;CSC,もしくはcancer-initiating cell)”と呼ばれる幹細胞が存在し,限られた分化と自己複製により腫瘍組織を維持しているだけでなく,治療に対する抵抗性や再発に強く関連していることが明らかになっている.腫瘍組織を形成する癌幹細胞以外の癌細胞は限られた分裂能しか有さず,いずれアポトーシスを起こしていくので,癌を治癒させるにはCSCのみを死滅させれば十分である.近年,正常幹細胞と癌幹細胞を識別可能な表面抗原や,両者の自己複製能,多分化能の維持にかかわる分子機構の異同についての知見を基に,癌幹細胞を標的とした新たな治療が開発されつつある(図1).
本稿では造血器腫瘍の代表的疾患である白血病において,真の治療標的と想定される白血病幹細胞(leukemic stem cell;LSC)に対する治療の最近の動向について,急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia;AML),慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia;CML)を中心に概説したい.
正常組織と同様に,種々の癌においてもごくわずかな“癌幹細胞(cancer stem cell;CSC,もしくはcancer-initiating cell)”と呼ばれる幹細胞が存在し,限られた分化と自己複製により腫瘍組織を維持しているだけでなく,治療に対する抵抗性や再発に強く関連していることが明らかになっている.腫瘍組織を形成する癌幹細胞以外の癌細胞は限られた分裂能しか有さず,いずれアポトーシスを起こしていくので,癌を治癒させるにはCSCのみを死滅させれば十分である.近年,正常幹細胞と癌幹細胞を識別可能な表面抗原や,両者の自己複製能,多分化能の維持にかかわる分子機構の異同についての知見を基に,癌幹細胞を標的とした新たな治療が開発されつつある(図1).
本稿では造血器腫瘍の代表的疾患である白血病において,真の治療標的と想定される白血病幹細胞(leukemic stem cell;LSC)に対する治療の最近の動向について,急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia;AML),慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia;CML)を中心に概説したい.
参考文献
1) Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, et al:A cell initiating human acute myeloid leukemia after transplantation in to SCID mice. Nature 367:645-648,1994
2) Roberts AW, He S, Bradstock KF, et al:A phase 1 and correlative biological study of CSL360 (anti-CD123 mAb) in AML. Blood 112:2956a,2008
3) Testa U, Riccioni R, Biffoni M, et al:Diphtheria toxin fused to variant human interleukin-3 induces cytotoxicity of blasts from patients with acute myeloid leukemia according to the level of interleukin-3 receptor expression. Blood 106:2527-2529,2005
4) Hosen N, Park CY, Tatsumi N, et al:CD96 is a leukemic stem cell-specific marker in human acute myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 104:11008-11013,2007
5) van Rhenen A, van Dongen GA, Kelder A, et al:The novel AML stem cell associated antigen CLL-1 aids in discrimination between normal and leukemic stem cells. Blood 110:2659-2666,2007
6) Koever W, Zhao X, Singh S, et al:Monoclonal antibodies against IREM-1:potential for targeted therapy of AML. Leukemia 23:1587-1597,2009
7) Saito Y, Kitamura H, Hijikata A, et al:Identification of therapeutic targets for quiescent, chemotherapy-resistant human leukemia stem cells. Sci Transl Med 2:17-19,2010
8) Majeti R, Chao MP, Alizadeh AA, et al:CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell 138:286-299,2009
9) Järås M, Johnels P, Hansen N, et al:Isolation and killing of candidate chronic myeloid leukemia stem cells by antibody targeting of IL-1 receptor accessory protein. Proc Natl Acad Sci USA 107:16820-16825,2010
10) Testa U:Leukemia stem cells. Ann Hematol 90:245-271,2011
11) Guzman ML, Swiderski CF, Howard DS, et al:Preferential induction of apoptosis for primary human leukemic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 99:16220-16225,2002
12) Guzman ML, Rossi RM, Neelakantan S, et al:An orally bioavailable parthenolide analog selectively eradicates acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood 110:4427-4435,2007
13) Xu Q, Thompson JE, Carroll M:mTOR regulates cell survival after etoposide treatment in primary AML cells. Blood 106:4261-4268,2005
14) Graham SM, Joørgensen HG, Allan E, et al:Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood 99:319-325,2002
15) Dierks C, Beigi R, Guo GR, et al:Expansion of BCR-ABL-positive leukemic stem cells is dependent on Hedgehog pathway activation. Cancer Cell 14:238-249,2008
16) Chen Y, Hu Y, Zhang H, et al:Loss of the Alox5 gene impairs leukemia stem cells and prevents chronic myeloid leukemia. Nat Genet 41:783-792,2009
17) Naka K, Hoshii T, Maraguchi T, et al:TGF-β-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeloid leukaemia. Nature 463:676-680,2010
18) Zhao C, Blum J, Chen A, et al:Loss of beta-catenin impairs the renewal of normal and CML stem cells in vivo. Cancer Cell 12:528-541,2007
19) Majeti R, Becker MW, Tian Q, et al:Dysregulated gene expression networks in human acute myelogenous leukemia stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 106:3396-3401,2009
20) Colmone A, Amorim M, Pontier AL, et al:Leukemic cells create bone marrow niches that disrupt the behavior of normal hematopoietic progenitor cells. Science 322:1861-1865,2008
21) Lane SW, Scadden DT, Gilliland DG:The leukemic stem cell niche:current concepts and therapeutic opportunities. Blood 114:1150-1157,2009
22) Jin L, Hope KJ, Zhai Q, et al:Targeting of CD44 eradicates human acute myeloid leukemic stem cells. Nat Med 12:1167-1174,2006
23) Zeng Z, Shi YX, Samudio IJ, et al:Targeting the leukemia microenvironment by CXCR4 inhibition overcomes resistance to kinase inhibitors and chemotherapy in AML. Blood 113:6215-6224,2009
24) Ishikawa F, Yoshida S, Saito Y:Chemotherapy-resistant human AML stem cells home to and engraft within the bone-marrow endosteal region. Nat Biotechnol 25:1315-1321,2007
25) Ito K, Bernardi R, Morotti A, et al:PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells. Nature 453:1072-1078,2008
26) Essers MA, Offner S, Balnco-Bose WE:IFNα activates dormant hematopoietic stem cells in vivo. Nature 458:904-908,2009
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